Синтез, строение, свойства и биологическая активность новых производных ароиламидинов и N-арилбензамидинов.

• Автор: Куваева, Елена Владимировна
• Шифр специальности: 14.04.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 129 с. : 15 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Методы синтеза амидинов

1.2 Строение и физические свойства амидинов

1.3 Биологическая активность амидинов 25 Глава 2 СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ АРОИЛАМИДИНОВ, А-АРИЛ-БЕНЗАМИДИНОВ И ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ

2.1 Синтез и строение ароиламидинов гидрохлоридов

2.2 Синтез А-арилбензамидинов

2.3 Строение А-арилбензамидинов и А,А’-диарилбензамидинов

2.3.1Строение А-арилбензамидинов
2.3.2Строение АА'-диарилбензамидинов
2.4 Синтез и строение А-арилбензамидинов гидрохлоридов
Глава 3 БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АМИДИНОВ
3.1 Прогнозирование биологической активности ароиламидинов, А-арилбензамидинов и их гидрохлоридов
3.2 Острая токсичность ароиламидинов, А-арилбензамидинов и их гидрохлоридов
3.3 Анальгезирующая активность ароиламидинов, А-арилбензамидинов и их гидрохлоридов
3.4 Противовоспалительная активность ароиламидинов, А-арил- бензамидинов и их гидрохлоридов
3.5 Антимикробная активность ароиламидинов, А-арилбензамидинов и их гидрохлоридов
3.6 Фунгицидная и фунгистатическая активность ароиламидинов, А-арил-бензамидинов и их гидрохлоридов
3.7 Антикоагулянтная активность А-арилбензамидинов 104 Глава 4 МЕТОДЫ СТАНДАРТИЗАЦИИ А-4-НИТРОФЕНИЛ-БЕНЗАМ ИДИНА
4.1 Разработка стандартного образца А-4-нитрофенилбензамидина
4.2 Разработка методов подтверждения подлинности субстанции А-4-нитрофенилбензамидина
4.3 Разработка методов доказательства чистоты (отсутствия примесей) } субстанции А-4-нитрофенилбензамидина
4.4 Разработка методов количественного определения субстанции А-4-нитрофенилбензамидина

4.5 Составление проекта спецификации на А-4-нитрофенилбензамидин, субстанция-порошок
Глава 5 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЯ
ПРИЛОЖЕНИЕ А
ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы
Амидины обладают высокой биологической активностью. Амидиновый фрагмент (обычно в составе гетероцикла) входит в структуру многих лекарственных препаратов, например, нафтизина, галазолина, фентоламина, хлордиазепоксида. Многие из амидинов гидросульфонатов используются в химиотерапии.
Производное ацетамидина (фенокаин) широко используется в офтальмологической практике в качестве местного анестезирующего средства. Циклические амидины, выделенные из плодового тела «американского гриба», известны как антибактериальные и антигельминтные средства. Так же известно, что структурные аналоги циклических амидинов обладают противопротозойной, антидепрессантной и антигипертензивной активностью.
В то же время методы получения амидинов, известные из литературы, не носят систематического характера, а результаты изучения их строения, на наш взгляд, нельзя считать строго обоснованными, что является несомненным пробелом в изучении этой интересной группы органических соединений, тем более, что многие из них являются исходными веществами в синтезе гетероциклических соединений, таких, например, как гидроксипиримидины, имидазолы.
Поэтому разработка эффективных методов получения таких соединений, изучение их строения, свойств и биологической активности, установление связи «строение-свойства-биологическая активность» являются актуальными.
Цель и задачи исследования
Целью работы является разработка эффективных методов получения ароиламидинов, А-арилбензамидинов и их гидрохлоридов, изучение их строения, свойств и биологической активности.
Для этого надо было решить следующие основные задачи:

Было установлено, что электронодонорные заместители в кольце ариламина повышают выход продукта на 20-30%, что, возможно, связано с увеличением нуклеофильности соответствующих аминов. Введение электроноакцепторных заместителей приводит к снижению выхода продукта на 30- 40%.
Наличие нитрогруппы в о-положении настолько понижает реакционную способность амина, что ожидаемый амидин получить не удается. Этот факт хорошо коррелирует с результатами квантово-химических расчетов, выполненных полуэмпирическими методами AMI, MNDO, RM1, которые показывают, что нитро-группа, особенно в положении 2, приводит к понижению отрицательного заряда на азоте, а следовательно и уменьшению нуклеофильности ариламинов. (таблица 2.2.1).
Таблица 2.2.1 - Заряды на атоме азота (М12-группы) в ариламинах (V а-л)
№ соед. R Заряды на атоме азота
АМ1 MNDO RM1
Va Н -0.412 -0
V 2-N02 -0.371 -0
Уз 3-N02 -0.402 -0
Уи 4-N02 -0.386 -0
V6 2-Br -0.401 -0
Ув 3-Br -0.407 -0
Vr 4-Br -0.407 -0
Уд 2-СНз -0.411 -0
Ve 3-СНз -0.413 -0
Уж 4-СНз -0.412 -0
Ук 4-ОСНз -0.416 -0
Нами было установлено, что минимальная температура, при которой возможно получение монозамещенных У-арилбензамидинов (V а-л) составляет 150°С. Максимальные выходы продуктов были получены при температуре 180°С. Увеличение температуры свыше 200°С приводит к получению смеси монозамещенных У-арилбензамидинов и побочных продуктов дизамещенных У,У-диарилбензамидинов (рисунок 2.2.2).