Комплексный подход в оценке биоэквивалентности in vitro и качества воспроизведенных пероральных лекарственных препаратов

• Автор: Смехова, Ирина Евгеньевна
• Шифр специальности: 14.04.01
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 232 с. : 31 ил.

Оглавление
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ (Обзор литературы)

1.1. Современный рынок воспроизведенных препаратов

1.2. Современные представления об эквивалентности лекарственных препаратов

1.3. Биофармацевтическая классификационная система фармацевтических субстанций

1.4. Тест «Растворение» и его значение

1.5. Корреляция результатов исследований in vitro-in vivo

1.6. Процедура биовейвер

Заключение
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
2.1. Объекты исследования
2.2. Материалы экспериментальных исследований
2.3. Методы и методики исследования лекарственных препаратов
2.3.1. Определение фармацевтической эквивалентности
2.3.1.1. Лекарственные препараты АФСIкласса по БКС
2.3.1.2. Лекарственные препараты АФС II класса по БКС
2.3.1.3. Лекарственные препараты АФС III класса по БКС
2.3.1.4. Лекарственные препараты АФС IV класса по БКС
2.3.1.5. Лекарственные препараты АФС, не внесенных в базу данных БКС
2.3.1.6 Комбинированные лекарственные препараты
2.3.2 Определение эквивалентности препаратов in vitro в трех средах
2.3.2.1. Лекарственные препараты АФС I класса по БКС
2.3.2.2. Лекарственные препараты АФС II класса по БКС
2.3.2.3. Лекарственные препараты АФС III класса по БКС
2.3.2.4. Лекарственные препараты АФС, не внесенных в базу данных БКС
2.3.2.5. Комбинированные лекарственные препараты
2.3.3. Постоянство показателя «Растворение»
ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ
ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ОДНОКОМПОНЕНТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
3.1. Сравнение методик теста «Растворение»
3.1.1. Препараты фармацевтических субстанций I класса по БКС
3.1.2. Препараты фармацевтических субстанций II класса по БКС
3.1.3. Препараты фармацевтических субстанций III класса по БКС

3.1.4. Препараты фармацевтических субстанций IV класса по БКС
3.1.5. Препараты, фармацевтические субстанции которых не включены в базу данных БКС
3.2. Оценка кинетики растворения
3.2.1. Препараты фармацевтических субстанций I класса по БКС
3.2.2. Препараты фармацевтических субстанций II класса по БКС
3.2.3. Препараты фармацевтических субстанций III класса по БКС
3.2.4. Препараты фармацевтических субстанций IV класса по БКС
3.2.5. Препараты, фармацевтические субстанции которых не включены в базу данных БКС
3.3. Оценка влияния вспомогательных веществ на показатель «Растворение»
3.3.1. Препараты фармацевтических субстанций I класса по БКС
3.3.2. Препараты фармацевтических субстанций II класса по БКС
3.3.3. Препараты фармацевтических субстанций III класса по БКС
3.3.4. Препараты фармацевтических субстанций IV класса по БКС
3.3.5. Препараты, фармацевтические субстанции которых не включены в базу данных БКС
3.4. Оценка стабильности показателя «Растворение» при хранении (на примере таблеток и капсул индапамида)
Заключение
ГЛАВА 4, ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТИ ГЕНЕРИКОВ МЕТОДОМ IN VITRO НА ОСНОВЕ ПОЛОЖЕНИЙ БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КЛАССИФИКАЦИОННОЙ СИСТЕМЫ
4.1. Выбор объектов исследования
4.2. Анализ составов исследуемых лекарственных препаратов
4.2.1. Препараты фармацевтических субстанций I класса по БКС
4.2.2. Препараты фармацевтических субстанций II класса по БКС
4.2.3. Препараты фармацевтических субстанций III класса по БКС
4.2.4. Препараты, фармацевтические субстанции которых не включены в базу данных по БКС
4.3. Биофармацевтические свойства фармацевтических субстанций
4.3.1. Фармацевтические субстанции I класса по БКС
4.3.2. Фармацевтические субстанции II класса по БКС
4.3.3. Фармацевтические субстанции III класса по БКС
4.3.4. Фармацевтические субстанции, не вошедшие в базу данных БКС
4.4. Изучение кинетики растворения лекарственных препаратов в средах с различным значением pH
4.4.1. Лекарственные препараты фармацевтических субстанций I класса по БКС

4.4.2. Лекарственные препараты фармацевтических субстанций II класса по БКС
4.4.3. Лекарственные препараты фармацевтических субстанций III класса по БКС
4.4.4. Лекарственные препараты, фармацевтические субстанции которых не включены в базу данных по БКС
Заключение
ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ МНОГОКОМПОНЕНТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
5.1. Определение фармацевтической эквивалентности многокомпонентных препаратов
5.2. Определение эквивалентности in vitro многокомпонентных препаратов
Заключение
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ А
ПРИЛОЖЕНИЕ Б
ПРИЛОЖЕНИЕ В

В руководстве Международной Конференции по Гармонизации (International Conference of Harmonization, ICH) в директиве «Испытание стабильности новых лекарственных субстанций и препаратов» описаны три категории спецификаций теста «Растворение» для ЛП с немедленным высвобождением:
• Определение по одной временной точке - как обычный контроль качества (в основном для быстро растворяющихся ЛП);
• Определение растворения по двум временным точкам. Рекомендуется для характеристики качества ЛП, а также для контроля качества некоторых типов ЛП, например, содержащих медленно растворяющиеся или плохо растворимые в воде АФС (II класса по БКС);
• Определение профиля растворения (фиксированный диапазон интервалов времени: 15, 30, 45, 60 мин). Рекомендуется для установления эквивалентности ЛП при тех или иных изменениях состава, технологии; для обоснования отказа от проведения испытаний биоэквивалентности для ЛП с более низкими дозировками АФС по сравнению с ЛП, для которого были проведены исследования in vivo для обоснования отказов от других требований оценки биоэквивалентности [237].
FDA рекомендует строить профили растворения для ЛП с немедленным высвобождением, содержащих АФС I и III класса, отбирая пробы через каждые 5-10 мин, чтобы при анализе в течение 60-70 мин на профиле растворения было не менее 6 точек [237].
Однако следует учитывать, что при построении профилей растворения из-за изменения гидродинамики в сосуде возможно изменение результатов растворения (в сторону увеличения) по сравнению с однократным отбором проб [337].
Помимо установления скорости растворения целью теста «Растворение» является также установление степени высвобождения АФС из ЛП, которая определяется величиной Q [300]. Количество АФС, которое должно высвободиться в среду растворения за нормируемое время (<2), выраженное в процентах от заявленного содержания, должно быть указано в частной фармакопейной статье. Считается, что если ЛФ не с модифицированньм высвобождением, а АФС обладает высокой растворимостью при pH 1,2-6,8 (I класс), то приемлемы нормы теста «Растворение» по одной точке с нормированием нижнего предела [300]. Растворение 85% (Q=80%) за 30 мин и менее считается достаточным для обычного контроля межсерийной однородности. Для медленно или плохо растворимых АФС (II класс БКС) рекомендуется две точки: одна - 15 мин, а другая - позже (30, 45 или 60 мин), чтобы убедиться в растворении 85% АФС [274].
По ОФС для таблеток; таблеток, покрытых оболочкой; капсул (1 группа), если не указано иначе, количество АФС, высвободившейся в среду растворения в течение 45 мин при скорости