Влияние мезенхимальных стромальных клеток на иммунную реконституцию в посттрансплантационном периоде у больных лимфомами

• Автор: Баторов, Егор Васильевич
• Шифр специальности: 14.03.09
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 131 с. : 3 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. РЕКОНСТИТУЦИЯ ЛИМФОЦИТОВ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ
ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1Л ИСТОЧНИКИ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ЛИМФОЦИТОВ ПОСЛЕ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
1.2. МЕХАНИЗМЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ Т-ЛИМФОЦИТОВ В УСЛОВИЯХ ЦИТОПЕНИИ
1.2.1. Гомеостатическая пролиферация Т-лимфоцитов в условиях цитопении
1.2.2. Роль тимуса в иммунной реконституции после ТГСК
1.3. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК В ТЕРАПИИ ГЕМОБЛАСТОЗОВ
1.3.1. Общая характеристика мезенхимальных стромальных клеток
1.3.2. Влияние МСК на гемопоэз
1.3.3. Влияние МСК на генерацию и функции Т-лимфоцитов
1.3.4. МСК при гемобластозах
1.4. РЕГУЛЯТОРНЫЕ Т-КЛЕТКИ ПРИ ГЕМОБЛАСТОЗАХ
1.4.1. Регуляторные Т-клетки после ТГСК
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1 ВЛИЯНИЕ МСК НА РАННЕЕ ВОССТАНОВЛЕНИЕ ЛИМФОЦИТОВ ПОСЛЕ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
3.2. ОСОБЕННОСТИ РАННЕГО ВОССТАНОВЛЕНИЯ Т-ЛИМФОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОМАМИ ПОСЛЕ АТГСК И ВЛИЯНИЕ КО-ТРАНСПЛАНТАЦИИ МСК НА РЕКОНСТИТУЦИЮ Т-КЛЕТОК
3.3. ВЛИЯНИЕ МСК БОЛЬНЫХ НА IL-2-СТИМУЛИРОВАННУЮ ПРОЛИФЕРАЦИЮ ЛИМФОЦИТОВ В КУЛЬТУРЕ IN VITRO И ДИНАМИКУ ВОССТАНОВЛЕНИЯ КЛЕТОК С ФЕНОТИПОМ НЕДАВНИХ МИГРАНТОВ ИЗ ТИМУСА
3.3.1. Влияние различных доз МСК на IL-2-стимулированную пролиферацию лимфоцитов in vitro
3.4.2. Влияние МСК на относительное количество CD31+ наивных Т-клеток у больных злокачественными лимфомами в посттрансплантационном периоде
3.4. РЕГУЛЯТОРНЫЕ Т-КЛЕТКИ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОМАМИ ПОСЛЕ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
3.5. ВЛИЯНИЕ МСК НА КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЭФФЕКТИВНОСТИ АТГСК У БОЛЬНЫХ ЛИМФОМАМИ
ОБСУЖДЕНИЕ
ВЫВОДЫ
Литература
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АлАТ аланиновая аминотрансфераза
АсАТ аспарагиновая аминотрансфераза
АТГСК аутологичная трансплантация гемопоэтичес* стволовых клеток
ВДХТ высокодозная химиотерапия
Г-КСФ гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
гск гемопоэтические стволовые клетки
дк дендритные клетки
ДКБКЛ диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома
зл злокачественные лимфомы
ив индекс влияния
идо индоламин-2,3-Диоксигеназа
км костный мозг
лх лимфома Ходжкина
мм множественная миелома
мск мезенхимальные стромальные клетки
мнк мононуклеарные клетки
нхл неходжкинские лимфомы
ПК периферическая кровь
РВЛ раннее восстановление лимфоцитов
РТПЛ реакция «трансплантат-против-лейкоза»
РТПХ реакция «трансплантат-против-хозяина»
скл смешанная культура лимфоцитов
тгск трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Трег регуляторные Т-клетки
цмв цитомегаловирусный
Анти-СОЗ анти-СОЗ антитела
ссь хемокины подсемейства СС

CD кластер дифференцировки
FLIPI международный прогностический индекс для
фолликулярной лимфомы HGF фактор роста гепатоцитов
ICAM-1 молекула межклеточной адгезии 1 типа
ICOS индуцибельный костимуляторный рецептор
1COS-L лиганд индуцибельного костимуляторного рецептора
IFN-y интерферон у
IGF инсулиноподобный фактор роста
IL-2, IL-4 и др. интерлейкин-2, интерлейкин-4 и др.
PGE2 простагландин Е2
TGF-P трансформирующий фактор роста (3
TLR Toll-подобный рецептор
TREC Т cell receptor excision circles, кольцевые ДНК,
состоящие из фрагментов генов Т-клеточного рецептора
VCAM-1 молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа
VEGF фактор роста эндотелия сосудов

относительно высоких значений в ближайшие месяцы после трансплантации [19, 62, 85, 147, 151, 156, 166, 198]. При этом основная роль в реконституции Трег принадлежит гомеостатической пролиферации. Matsuoka с соавт., используя маркеры пролиферации Ki-67 и недавних мигрантов из тимуса CD31, продемонстрировали высокий уровень периферической экспансии Трег после аллогенной ТГСК (постепенно снижающийся) при постоянной очень низкой способности к их генерации de novo, в отличие обычных CD4-лимфоцитов, пул которых по мере восстановления функции тимуса начинает пополняться образованными в нем клетками [147]. Это подтверждается и результатами, полученными Atanackovic с соавт. при изучении количества TREC в СD4+CD25+FOXP3+-клетках больных ММ [19]. Kawano с соавт. выявляли повышенный уровень пролиферативной активности Трег даже через 3-5 лет после аллогеной ТГСК [113]. Показанное несколькими авторами увеличение частоты развития острой РТПХ на фоне сниженного содержания Трег в продукте сепарации также может служить дополнительным доказательством преимущественно периферического их происхождения после ТГСК [139, 176, 198, 244]. Также ранее Condomines с соавт. сообщали о 2-3-кратном увеличении количества супрессорных СВ4;СП25ь‘-клеток на фоне снижения наивных Т-клеток и NK-клеток в ПК перед сепарацией и в продукте афереза для АТГСК у 14 больных ММ, связывая это с большей резистентностью Трегк высоким дозам циклофосфамида [54].
Повышенное количество Трег после 18 месяцев в посттрансплантационном периоде после аллогенной ТГСК коррелировало с вероятностью развития рецидива хронического миелолейкоза [166].
Опубликованы несколько исследований, посвященных реконституции Трег после АТГСК при аутоиммунных заболеваниях. Kleer с соавт. обнаружили быстрое восстановление числа CD4+CD25h‘-KneTOK после АТГСК через 6-8 недель с дальнейшим ростом у 11 больных ювенильным ревматоидным артритом [62]. Продолжительное сохранение показателей Трег,