Непереносимоть терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом

• Автор: Гранкина, Елена Алексеевна
• Шифр специальности: 14.01.21
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 217 с.

СОДЕРЖАНИЕ
Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Общая характеристика пациентов.

Анализ клинических признаков у пациентов в дебюте заболевания.

Анализ предшествующей терапии и эффективности терапии ингибиторами

тирозинкиназ

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Анализ гематологической токсичности у больных хроническим миелолейкозом на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназ
3.2. Характеристика системы гемостаза у больных хроническим миелолейкозом
3.3. Морфо-функциональные особенности клеток гранулоцитарного и мегакариоцитарного ряда у больных хроническим миелолейкозом как один из возможных механизмов развития гематологической токсичности на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназ
3.4. Характеристика иммунного статуса больных хроническим миелолейкозом, получавших терапию ингибиторами тирозинкиназ
3.5. Анализ негематологической токсичности у больных хроническим миелолейкозом на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназ
3.5.1. Структура и частота встречаемости негематологической токсичности у больных хроническим миелолейкозом, получавших иматиниб
3.5.1.1. Оценка функции почек у больных хроническим миелолейкозом, получавших иматиниб
3.5.1.2. Оценка функции печени у больных хроническим миелолейкозом, получавших иматиниб

3.5.2. Структура и частота встречаемости негематологической токсичности у больных хроническим миелолейкозом, получавших нилотиниб
3.5.2.1. Оценка функции почек у больных хроническим миелолейкозом, получавших нилотиниб
3.5.2.2. Оценка функции печени у больных хроническим миелолейкозом, получавших нилотиниб
3.6. Оценка функционального статуса и структурных изменений щитовидной железы у больных хроническим миелолейкозом, получавших терапию ингибиторами тирозинкиназ
3.7. Клинические наблюдения по изучению возможного влияния ингибиторов тирозинкиназ на показатели сердечно-сосудистой системы больных хроническим
миелолейкозом
Глава 4. Обсуждение результатов исследования
Глава 5. Выводы
Практические рекомендации
Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
%AS - степень укорочения переднезаднего размера левого желудочка в систолу
А - скорость наполнения в систолу предсердий
BNP - (brain natriuretic peptide) мозговой натрийуретический пептид
CD - (clasters of differentiations) кластер дифференцировки
DT - время замедления раннего диастолического наполнения
Е - скорость раннего диастолического наполнения левого желудочка
Е/А - отношение скорости раннего диастолического наполнения левого
желудочка (Е) к скорости наполнения в систолу предсердий (А)
FISH - (fluorescence in situ hybridization) флюоресцентная гибридизация in situ
НЪ - гемоглобин
IFN - интерферон
Ig - иммуноглобулин(ы)
IVRT - время изоволюмического расслабления левого желудочка
NK - (natural killers) натуральные киллеры
NT-BNP - N-концевой мозговой натрийуретический пептид
NYHA - New York Heart Association, Нью-Йоркская кардиологическая
ассоциация
Vcf- скорость циркулярного укорочения волокон миокарда
vs - лат. versus, против
АНТ - аутоиммунный тиреоидит
AJIT - аланинаминотрансфераза
АНАЭ - альфа-нафтилацетатэстераза
АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время
ACT - аспартатаминотрансфераза
АТ - антитела
AT III - антитромбин III
АТФ - аденозинтрифосфат
АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

показано, что иматиниб приводит к увеличению экспрессии на лейкемических клетках СХСЫ4, рецептора для хемокина БОБ, что способствует их выживанию. Напротив, ингибиция СХСЯ4 препятствует контакту со стромой и повышает чувствительность к иматинибу [40, 127].
Также одним из механизмов снижения эффективности терапии иматинибом является его недостаточная концентрация в плазме крови. Минимальной концентрацией, необходимой для достижения ответа на терапию иматинибом, является 1000 нгмл [75, 125]. В настоящее время есть данные, подтверждающие, что недостаточная концентрация иматиниба в плазме крови может быть причиной субоптимального ответа или отсутствия ответа на терапию препаратом [220].
Концентрация иматиниба в плазме крови является вариабельным показателем, который зависит от ряда факторов [125]. Причиной снижения концентрации иматиниба может быть генетический полиморфизм ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов. Наибольшее значение имеет активность ферментной системы цитохрома Р450 (его изоферментов СУРЗА4 и СУРЗАб) [165,167]. В связи с генетически обусловленной вариабельностью этих ферментом концентрация иматиниба в плазме может быть различной.
Другим фактором, влияющим на концентрацию иматиниба в плазме крови, являются межлекарственные взаимодействия. Различные лекарственные препараты могут являться как индукторами ферментной системы цитохрома Р450, так и ингибиторами этих ферментов, влияя, таким образом, на метаболизм иматиниба, и, следовательно, его концентрацию в плазме крови [167].
Еще одним важным фактором, оказывающим влияние на эффективность терапии иматинибом, является приверженность (комплаентность) к терапии самих пациентов. Впервые субоптимальная комплаентность пациентов с ХМЛ и гастроинтестинальными стромальными опухолями к терапии иматинибом была в выявлена в работе ]. Tsang с соавторами. В ней проанализировали динамику изменения комплаентности к иматинибу у 4043 пациентов с ХМЛ и