Доставка любой диссертации в формате PDF и WORD за 499 руб. на e-mail - 20 мин. 800 000 наименований диссертаций и авторефератов. Все авторефераты диссертаций - БЕСПЛАТНО
Малофеева, Екатерина Викторовна
03.01.04
Кандидатская
2013
Казань
138 с. : ил.
Стоимость:
499 руб.
СОДЕРЖАНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Рак и множественная лекарственная устойчивость
1.2 Клеточные механизмы множественной лекарственной 17 устойчивости
1.3 Неклеточные механизмы множественной лекарственной 19 устойчивости
1.4 АВС-транспортеры: от бактерий к человеку. Роль АВС
транспортеров во множественной лекарственной устойчивости
1.4.1 Структура, функции и механизм активации АВС- 21 транспортеров
1.4.2 Представители подсемейства белков множественной 25 лекарственной устойчивости
1.5 Модуляторы множественной лекарственной устойчивости
1.5.1 Вещества природного происхождения, как модуляторы 36 множественной лекарственной устойчивости
1.5.1.1 Флавоноиды
1.5.1.2 Нефлавоноидные полифенолы
1.5.2 Тирозинкиназные ингибиторы, как модуляторы
множественной лекарственной устойчивости
1.5.2.1 Неспецифические ингибиторы тирозинкиназ
1.5.2.2 ВСЯ/АВЬ-зависимые ингибиторы тирозинкиназ ^
1.5.2.3 Ингибиторы рецептеров эпидермального фактора роста
(ЕСРЯ)
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
2.1 Реактивы и оборудование
2.2 Объекты исследований
2.2.1 Клеточные линии
2.3 Исследование биохимических особенностей транспортера 56 АВСС
2.3.1 Выделение плазматических мембран Н1Рые клеток
2.3.2 Идентификация экспрессии белка АВСС10 методом Вестерн- 56 б л от
2.3.3 Определение АТФазной природы транспортера АВСС10
2.3.4 Изучение АТФазной активности АВСС10
2.4 Изучение транспортных свойств и локализации белка- 59 транспортера АВСС
2.4.1 Метод получения плазматических мембран ЫС-РК1 и СаСо2 ^ клеток
2.4.2 Идентификация гиперэкспрессии АВСС10 в ИС-РК1 и СаСо2 60 клеточных линиях
2.4.3 Чувствительность клеток ЬЬС-РК1 и СаСо2 к доцетакселу
2.4.4 Методика измерения накопления [3Н]доцетаксела в ЫС-РК1 и 61 СаСо2 клетках конфокальной лазерной сканирующей микроскопии
2.4.5 Исследование трансэпителиального транспорта веществ через плазматическую мембрану ИС-РК1 и СаСо2 клеток
2.4.6 Исследование локализации АВСС10 в ЫС-РК1 и СаСо2 клетках
2.5 Анализ мутации нуклеотид-связывающих доменов АВСС
2.5.1 Получение мутантных вариантов АВСС10 и трансфекция в ЫС-РК1 и СаСо2 клетки
2.5.2 Характеристика мутантных вариантов АВСС
2.5.2.1 Выделение плазматических мембран ЫС-РК1 и СаСо2 клеток с гиперэкспрессией мутантных вариантов АВСС
2.5.2.2 Вестерн-блот анализ экспрессии мутантных вариантов АВСС10, гиперэкспрессирующихся в ЫС-РК1 и СаСо2 клетках
2.5.2.3 Определение АТФазной активности мутантных вариантов АВСС10 белка
2.5.2.4 Измерение накопления [3Н]доцетаксела и [3Н]-АгаС в клетках с гиперэкспрессией мутантных вариантов АВСС
2.5.2.5 Измерение трансэпителиального транспорта веществ через плазматическую мембрану клеток с экспрессией мутантных вариантов АВСС 10 белка
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1 Исследование биохимических особенностей транспортера АВСС
3.1.1 Идентификация АВСС 10, гиперэкспрессированного в клетках насекомых ШРРе
1.5 Модуляторы множественной лекарственной устойчивости
Модуляторами принято называть вещества способные
предотвращать устойчивость к противоопухолевым препаратам. Одними из первых синтезированых модуляторов были вещества, направленные на ингибирование АВСВ1 -зависимой МЛУ (Оее1еу е? а/., 2006). Данные вещества были классифицированы по трем поколениям, основываясь на сродстве к транспортеру и относительной токсичности к здоровым клеткам, в качестве маркера побочных эффектов (81загот, 2008).
Первое поколение модуляторов включают в себя вещества, которые являются неспецифическими модуляторами МЛУ,
проявляющими фармакологическую активность и эффективность по отношению к устойчивым к лекарствам опухолям. Основными
представителями являются верапамил (блокатор кальциевых каналов), хинин (противомалярийный препарат), циклоспорин А (иммуносупрессор), тамоксифен (антистероидный препарат). Но основной недостаток этих препаратов, как модуляторов МЛУ, является низкое сродство к транспортерам, а, следовательно, возникает необходимость использования высоких доз, что приводит к повышению их токсичности по отношению к здоровым клеткам.
Второе поколение модуляторов синтезированы путем
модификации представителей первого поколения для повышения эффекта преодоления МЛУ. Основные представители - валсподар (неиммуносупрессорный аналог циклоспорина А), Л-верапамил (энантиомер верапамила, действие которого направлено исключительно на АВСВ1) (Раепеп е/ а1., 2004). Но и эти вещества имеют много недостатков, поэтому было решено перейти на синтез нового третьего поколения модуляторов, с высоким сродством к танспортерам и низким уровнем фармакокинетических взаимодействий. Основной целью было ингибирование цитохрома Р450-ЗА4, который является
Название работы | Автор | Дата защиты |
---|---|---|
Физиолого-биохимические особенности адаптации крыс при аллоксановом диабете | Гати Моханнад Абдулраззак Гати | 2013 |
Гидрокортизоновые производные в качестве векторов доставки генетических конструкций в животные клетки | Савищенко, Елена Анатольевна | 2010 |
Эндокринный и оксидно-антиоксидантный статус высокопродуктивных коров в связи с репродукцией и его коррекция селенсодержащими препаратами | Сафонов, Владимир Александрович | 2012 |