Превращения динитрозильных комплексов железа в организме и их действие на сердечно-сосудистую систему

• Автор: Тимошин, Александр Анатольевич
• Шифр специальности: 03.01.02
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 298 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Оксид азота, его образование, физико-химические свойства и роль в организме
1.2. Дихотомическое действие NO в условиях естественного кровоснабжения и при его нарушениях
1.3. Методы регистрации содержания N0 в организме
1.4. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы как физиологические формы депонирования N
1.5. Постановка задачи
Глава 2. МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТА
2.1. Реагенты
2.2. Экспериментальные животные
2.3. Влияние ДНКЖ на сократительную активность и парамагнитные центры изолированных перфузируемых сердец крыс
2.4. Изучение динитрозильных комплексов железа в крови, а также уровня N0 в условиях in vivo и его изменений в результате введения доноров N0.
2.5. Исследование действия ДНКЖ в условиях естественного кровообращения
2.6. Исследование кардиопротекторного действия ДНКЖ в условиях нарушения и восстановления кровоснабжения in situ
2.7. Исследование ДНКЖ, как источника N0 вне организма
2.8. Статистический анализ
Глава 3. ИЗУЧЕНИЕ ЭКЗОГЕННЫХ ДИНИТРОЗИЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ ЖЕЛЕЗА В КРОВИ ЖИВОТНЫХ В УСЛОВИЯХ IN VIVO
3.1. Цель и задачи раздела
3.2. Сигналы ЭПР ДНКЖ в модельных системах, а также в венозной крови
3.3. Влияние комплексов ионов железа и М-метил-0,Ь-глюкамин дитиокарбамата (Fe3+-MGD2) на ДНКЖ в крови кролика

3.4. Исследование уровня N0 в организме с помощью вводимых внутривенно комплексов Fe3+-MGD
3.5. Образование биядерных ДНКЖ в цельной крови in vivo
3.6. Обсуждение результатов
3.7. Выводы раздела
Глава 4. ДИНИТРОЗИЛЬНЫЕ КОМПЛЕКСЫ ЖЕЛЕЗА, КАК ДОНОРЫ NO В УСЛОВИЯХ ЕСТЕСТВЕННОГО КРОВОСНАБЖЕНИЯ ОРГАНИЗМА
4.1. Цель и задачи раздела
4.2. Регистрация гипотензивного эффекта у нормотензивных и гипертензивных крыс
4.3. Влияние ДНКЖ на уровень NO в интерстиции ткани органов in situ
4.4. Фармакокинетика и тканевое распределение ДНКЖ в условиях естественного кровоснабжения
4.5. Влияние введения ДНКЖ с глутатионом на уровень N0 в липофильных областях ткани органов
4.6. Обсуждение результатов
4.7. Выводы раздела
Глава 5. ЗАЩИТНОЕ ДЕЙСТВИЕ ДИНИТРОЗИЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ ЖЕЛЕЗА В УСЛОВИЯХ РЕГИОНАЛЬНОЙ ИШЕМИИ И РЕПЕРФУЗИИ МИОКАРДА
5.1. Цель и задачи раздела
5.2. Регистрация ишемии и ишемических повреждений ткани в зоне окклюзии
5.3. Регистрация защитного действия ДНКЖ-Глт в условиях региональной ишемии
5.4. Влияние ДНКЖ-Глт на уровни N0 и активных форм кислорода в сердечной мышце в условиях региональной ишемии и реперфузии миокарда
5.5. Содержание ДНКЖ в крови и ткани органов в условиях окислительного стресса
5.6. Обсуждение результатов
5.7. Выводы раздела

Глава 6. ИССЛЕДОВАНИЕ СОКРАТИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ И ПАРАМАГНИТНЫХ ЦЕНТРОВ ИЗОЛИРОВАННОГО СЕРДЦА КРЫСЫ, ПЕРФУЗИРУЕМОГО РАСТВОРОМ, СОДЕРЖАЩИМ ДИНИТРОЗИЛЬНЫЕ КОМПЛЕКСЫ ЖЕЛЕЗА
6.1. Цель и задачи раздела
6.2. Исследование физиологической активности и парамагнитных центров изолированных сердец, перфузируемых раствором, содержащим ДНКЖ
6.3. Исследование физиологической активности и свободнорадикальных центров изолированных сердец, перфузируемых раствором, не содержащим ДНКЖ
6.4. Защитное действие ДНКЖ с глутатионом в ходе постишемической реперфузии
6.5. Обсуждение результатов
6.6. Выводы раздела
Глава 7. ИССЛЕДОВАНИЕ ДИНИТРОЗИЛЬНЫХ КОМПЛЕКСОВ ЖЕЛЕЗА, КАК ИСТОЧНИКА N0 ВНЕ ОРГАНИЗМА
7.1. Цель и задачи раздела
7.2. Оценка уровня N0 в среде ингаляции
7.3. Влияние длительной ингаляции воздухом с высоким содержанием оксида азота на уровень N0 в ткани разных органов животного
7.4. Влияние длительной ингаляции воздухом с высоким содержанием N0 на парамагнитные центры в крови животного
7.5. Выводы раздела
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПУБЛИКАЦИИ АВТОРА /по теме диссертации/
Статьи
Тезисы докладов
БЛАГОДАРНОСТИ

► наиболее эффективным и безопасным методом введения N0 в организм представляется включение его в состав стабильных физиологических форм депонирования N0;
► в настоящее время в литературе нет единого мнения о том, какие препараты наиболее эффективны, как кардиопротекторы, - доноры NO, включая нитрит, как источник N0 при ишемии, или ингибиторы NOS, приводящие к подавлению гиперпродукции NO при нарушении кровоснабжения сердечной мышцы;
► недостаточно изученным вопросом является также взаимное влияние NO и короткоживущих кислородных радикалов в условиях нарушения и восстановления кровоснабжения ткани органов, а также введения экзогенных доноров N0.
1.3. Методы регистрации содержания NO в организме
Разработка и оптимизация методов регистрации N0 в модельных и биологических системах проводилась разными авторами, являясь неотъемлемой частью исследований механизмов действия эндогенного NO в организме, а также препаратов-доноров оксида азота, широко применяющихся в клинической практике. Хорошо известны работы, в которых представлены данные о влиянии этих препаратов на содержание NO в организме животных и человека.
Оксид азота является относительно долгоживущим радикалом, обладающим, тем не менее, высокой реакционной способностью. Регистрация таких парамагнитных интермедиатов методом ЭПР в биологических системах обычно не позволяет получить достоверные результаты, в связи с низким содержанием этих радикалов (менее нескольких нМ), а также малым временем спин-решёточной релаксации неспаренного электрона в молекуле NO [Archer, 1993].
Одним из наиболее распространённых методов, позволяющих оценивать уровень N0 в биосистемах, является исследование продуктов окисления NO -нитратов и нитритов в крови, моче и в других системах [Tsikas, 2005; Zhu et al., 2006; Jobgen et al., 2007]. Несмотря на то, что данный подход успешно используется многими авторами, он является косвенным по сути, поскольку не позволяет дискриминировать нитраты и нитриты, образованные, как продукты метаболизма N0, и внесённые в организм с пищей [Fink et al., 2006]. Кроме этого, в