Механизмы транспорта тромбоцитов в потоке крови под воздействием эритроцитов

• Автор: Токарев, Алексей Александрович
• Шифр специальности: 03.01.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Пущино
• Количество страниц: 167 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ_
Содержание

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Система гемостаза в условиях потока крови
1.1.1. Три звена гемостаза работают совместно для уменьшения кровопотери
1.1.2. Баланс тромбоцитарного и плазменного звеньев в условиях сдвигового потока
1.1.3. Характер движения тромбоцитов в потоке
1.1.3.1. Сдвиг-вызванная диффузия (дисперсия) клеток крови
1.1.3.2. Неравномерность распределения тромбоцитов поперёк потока
1.1.4. Влияние скорости сдвига, гематокрита и размера эритроцитов на скорость адгезии тромбоцитов
1.1.5. Математические модели адгезии тромбоцитов
1.2. Механизмы адгезии тромбоцитов к активной поверхности
1.2.1. Общая характеристика процесса адгезии тромбоцита из потока крови
1.2.2. Рецепторы тромбоцита
1.2.3. Захват тромбоцита из потока связыванием СР1Ьа-уЛЯ
1.2.3.1. Адгезионная функция пары СР1Ьа-уЛЯ
1.2.3.2. Характер движения захваченного тромбоцита по поверхности
1.2.3.3. Порог связывания СР1Ьа-уАД по скорости сдвига
1.2.3.4. Обратимость захвата при физиологических скоростях сдвига
1.2.3.5. Необратимость захвата при патологических скоростях сдвига
1.2.3.6. Независимость захвата тромбоцита от его предварительной активации
1.2.3.7. Различия стадии захвата у мышей и человека
1.3. Математические модели сегрегации крови и других суспензий в сдвиговом потоке
1.3.1. Влияние присутствия эритроцитов в крови на её течение
1.3.2. Латеральная миграция одиночных частиц в потоке
1.3.2.1. Одиночные твёрдые частицы и тромбоциты
Характер поведения твёрдых частиц в потоке
Скорость латеральной миграции твёрдых частиц
1.3.2.2. Одиночные деформируемые частицы и эритроциты
Характер поведения деформируемых частиц в потоке
Скорость латеральной миграции деформируемых частиц
1.3.2.3. Латеральная миграция эритроцитов в модели Чижевского
1.3.2.4. Переход от разбавленных суспензий к концентрированным и к крови
1.3.3. Описание сегрегации суспензий лагранжевыми методами
1.3.3.1. Концентрированные суспензии твёрдых частиц
1.3.3.2. Эритроциты

1.3.3.3. Тромбоциты
1.3.4. Континуальный подход к описанию сегрегации в суспензиях
1.3.4.1. Концентрированные суспензии деформируемых частиц и эритроцитов
Реологические модели крови
Заданное распределение эритроцитов
Микрополярные и микроморфные модели
Флуктуационная температура крови
Многофазный континуальный подход
1.3.4.2. Концентрированные суспензии твёрдых частиц
Модель сдвиговой диффузии в концентрированной суспензии
Модель суспензионного баланса
1.3.4.3. Неравномерное распределение тромбоцитов
Модель направленного дрейфа, или "реологического потенциала"
Модель сдвиговой диффузии для тромбоцитов
1.3.5. Заключение по моделям сегрегации крови
1.4. Постановка задачи
ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Математическая модель распределения тромбоцитов поперёк потока
2.1.1. Предположения модели. Исключённый и доступный объёмы
2.1.2. Уравнения модели
2.1.3. Стохастический расчёт доли доступного объёма
2.1.4. Решение дифференциальных уравнений
2.2. Математическая модель адгезии тромбоцитов
2.2.1. Описание рассматриваемых процессов
2.2.2. Уравнения модели
2.2.3. Редуцированная модель адгезии
2.2.4. Фиксированные параметры модели
2.2.5. Оценка свободных параметров модели
2.2.6. Решение дифференциальных уравнений
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ
3.1. Распределение тромбоцитов поперёк потока крови
3.1.1. Конечность размера тромбоцитов уменьшает долю доступного им объёма на долю исключённого объёма
3.1.2. Основной причиной неравномерности распределения тромбоцитов поперёк потока может быть эффект "исключённого и доступного объёмов"
3.1.3. Зависимость обогащения пристеночного слоя тромбоцитами (ОПСТ) от гематокрита
3.1.4. Поперечный транспорт тромбоцитов в градиенте доступного объема

3.2. Адгезия тромбоцитов из потока крови
3.2.1. Адгезия тромбоцитов в полной и редуцированной моделях
3.2.2. Зависимость скорости адгезии тромбоцитов от скорости сдвига вызвана столкновительным механизмом их доставки на стенку
3.2.3. Размер и концентрация эритроцитов определяют скорость адгезии тромбоцитов
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ
4.1. Распределение тромбоцитов поперёк потока крови
4.2. Адгезия тромбоцитов из потока крови
ВЫВОДЫ
БЛАГОДАРНОСТИ
ПРИЛОЖЕНИЯ
ПРИЛОЖЕНИЕ А. Модель неравномерного распределения эритроцитов поперёк потока крови
ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Аналитическая аппроксимация профилей распределения эритроцитов поперёк потока
ПРИЛОЖЕНИЕ В. Вывод уравнения 1-го закона Фика с учётом пространственной неравномерности распределения доли доступного объёма
В.1. Вывод по аналогии с 1-м законом Фика
В.2. Феноменологический вывод
ПРИЛОЖЕНИЕ Г. Стохастический расчёт доли доступного объёма при варьировани объёмной доли эритроцитов и эквивалентного радиуса тромбоцитов
Г.1. Форма поверхности частиц и её сеточное представление
Г.2. Алгоритм расчёта
Г.З. Тестовые расчёты
Г.4. Основные результаты
ПРИЛОЖЕНИЕ Д. Оценка степени неравномерности распределения эритроцитов в аксиальной проточной камере
Д.1. Миграция эритроцитов из-за их деформации
Д.2. Столкновительная миграция
ПРИЛОЖЕНИЕ Е. Вывод выражения для потока тромбоцитов на стенку140 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

лучше [96-98,100]. В соответствии с этой концепцией, при физиологических скоростях сдвига рецепторы GPIba и GPIIbllHa/GPIalla функционируют как тандем: первый имеет быстрые константы связывания и диссоциации и обеспечивает захват тромбоцита из потока и его торможение, а интегрины имеют медленные константы и обеспечивает прочную и необратимую адгезию. По отдельности GPIba и интегрины не способны обеспечить адгезию при физиологиских скоростях сдвига: связывание GPIba с vWf обратимо и поэтому неспособно полностью остановить и прочно прикрепить тромбоцит, а связывание интегринов с их лигандами требует активации рецептора и происходит значительно медленнее, поэтому не успевает произойти за время касания. Однако совместная работа членов тандема приводит к прочной адгезии тромбоцита, поскольку во время торможения тромбоцит имеет время для активации своих интегринов и их связывания с лигандами. Детали этой общей картины постоянно уточняются. Например, по некоторым данным, активация и связывание интегринов существенно способствует эффективности обратимой агрегации тромбоцитов при физиологических условиях [100] . Наоборот, при скоростях сдвига, на порядок превышающих физиологические, необратимая агрегация тромбоцитов возможна вообще без активации тромбоцитов и участия интегринов [97,114] (см. раздел 1.2.3.5). Далее в работе, если иное не указано, мы будем говорить именно о физиологических условиях - при которых скорости сдвига не превышают 2000 с”
1.2.3.2. Характер движения захваченного тромбоцита по поверхности
Поскольку связывание GPIba-vWf быстрое и обратимое, то захваченный активной стенкой тромбоцит никогда сразу не останавливается, а медленно перемещается по стенке потоком [106,109,115,116]. Эти наблюдения полностью аналогичны ситуации с лейкоцитами, качение которых по стенке опосредовано селектинами [99,117]. Однако, по сравнению с качением лейкоцитов, замедляющимся относительно потока на 1-2 порядка [118], перемещение тромбоцитов происходит ещё на порядок медленнее. По данным [109], отношение скорости перемещения тромбоцита по иммобилизованному vWf in vitro к скорости потока (на расстоянии размера тромбоцита от стенки) при yw =50 и
6000 с'1 составляет 0.02 и <0.001, соответственно. Эта скорость растёт с увеличением скорости сдвига и практически выходит на стационарный уровень при скоростях сдвига выше 1500 с’1. Аналогичные результаты получены в [115, 119] : отношение составляет -0.001 при 10000 с'1. Скорость перемещения не зависит от подложки и интегринов и одинакова для vWf на коллагене и стекле и нанесении vWf на коллаген из потока или заранее [120] (следовательно, vWf мгновенно сорбируется из потока на коллаген и