Разработка противоопухолевых препаратов направленного действия на основе пептидных векторов и химиопрепаратов

• Автор: Аль-Названи Нассер Салем
• Шифр специальности: 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 107 с. : ил.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Свойства опухолевой ткани, делающие осуществимой терапию конъюгированными препаратами
1.1.1. Антигены, ассоциируемые с опухолями
1.1.2. Интернализация
1.1.3. Особенности опухолевых кровеносных сосудов и проникновение лекарства через них
1.1.4. Особенности опухолевого метаболизма
1.2. Стратегии получения биоконъюгатов для направленной доставки и выбора сшивающего агента
1.2.1. Функциональные группы белков
1.2.2. Реагенты для модификации белков
1.3. Бифункциональные реагенты
1.3.1. САТА
1.3.2. СПДП
1.4. Иммуноконъюгаты на основе моноклональных антител
1.4.1. Конъюгирование лекарственных средств с МАТ
1.4.2. Мишени для антител
1.4.3. Факторы, влияющие на эффективность конъюгатов противораковых препаратов с антителами
1.4.4. Доставка антрациклинов с помощью МАТ
1.4.5. Ограничения эффективности конъюгатов лекарственных средств с антителами
1.5. Альфа-фетопротеин
1.5.1. Функции
1.5.2. Структура

1.5.3. АФП как вектор для направленной доставки противораковых средств
1.5.4. Регуляция экспрессии АФП
1.5.5. Генетическое разнообразие АФП
1.5.6. Антигенные разновидности
1.5.7. Рецептор АФП
1.6. Рецептор эпидермального фактора роста как мишень для лекарственных средств направленного действия
1.6.1. Эпидермальный фактор роста (ЭФР)
1.6.2. Структура ЭФР
1.6.3. Потенциал использования ЭФР в лечении рака
1.6.4. Синтез конъюгатов ЭФР
1.6.5. Рецептор ЭФР
1.6.6. Структура рецептора эпидермального фактора роста
1.6.7. Передача сигнала с помощью РЭФР
1.6.8. Усиление внутриклеточного сигнала РЭФР
1.6.9. Мутантные формы РЭФР
1.6.10. РЭФР и рак
1.7. Подходы, основанные на применении липосом
1.8. Декстраны
1.9. Использование человеческого сывороточного альбумина в качестве носителя
1.10. Опухолевый ангиогенез в качестве мишени для терапии
1.10.1. Механизмы, способствующие ангиогенезу
1.10.2. Основной ФРФ
1.10. 3. Протеолитические ферменты
1.10.4. Клетки, ответственные за воспалительную реакцию
1.10.5. Роль интегринов в ангиогенезе
1.10.6. Ингибиторы ангиогенеза
1.10.7. Антиангиогенная терапия рака
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Использованные оборудование и материалы
2.2.. Выделение и очистка АФП
2.2.1. Иммобилизация моноклональных антител на сефарозе
2.2.2. Фракционирование полиэтиленгликолем

2.2.3. Аффинная хроматография
2.2.4. Ионообменная хроматография
2.2.5. Гель-проникающая хроматография
2.2.6. Электрофорез в полиакриламидном геле
2.3. Выделение и очистка ЭФР
2.3.1. Выделение рекомбинантного человеческого ЭФР (рч ЭФР)
2.3.2. Выделение мышиного ЭФР
2.3.3.Синтез и очистка ЭФРфр и его модифицированных форм
2.4. Получение конъюгатов ДР с АФП
2.4.1. Модификация ДР с помощью Ы-сукцинимидил-3-(2пиридилдитио)пропионата. (СПДП)
2.4.2. Модификация АФП с помощью СПДП
2.4.3. Получение конъюгатов ДР с АФП с помощью СПДП
2.5. Получение конъюгатов ДР с ЭФР и ЭФРфрго
2.6. Получение конъюгатов ДР с ЭФРфрго-зь ЭФРфр1 и ЭФРфр2
2.7. Получение конъюгатов ДР с МАТдфпр
2.7.1. Активация доксорубицина с помощью N-гидроксисукцинимидного эфира S-ацетилтиогликолевой кислоты (SATА)
2.7.2. Синтез конъюгата моноклонального антитела с доксорубицином
2.8. Исследование биологической и специфической противоопухолевой активности препаратов in vitro
2.8.1. Культивирование клеток
2.8.2. Митогенная активность ЭФР, ЭФРфрзо-зь ЭФРфр1 и ЭФРфр2
2.8.3. Определение цитотоксической активности (ЦТА) конъюгатов in vitro
2.8.4. Оценка жизнеспособности клеток
2.9. Определение противоопухолевой активности препаратов in vivo
2.9.1. Животные и опухоли
2.9.2. Дозы препаратов и их введение
2.9.3. Объем опухолей
2.9.4. Продолжительность жизни животных
2.9.5. Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Выделение а-фетопротеина человека

Локальное окружение, гипоксия, ацидоз
Локальные стимуляторы ангиогенеза ФРФ-1, ФРФ-2, ТФР-а,
’^5) ТФР-р, ТрФР и др.
Опухолеспецифические факторы СЭФР-А, -В,

Привлечение моноцитов и лейкоцитов
Аутокринная/паракринная активность ЭК цитокины, молекулы адгезии, хемокины
Организация капилляров ангиопоэтины-1, -2,
Рис. 16. Последовательная модель ангиогенного каскада при опухолевом ангиогенезе.
1 - проводящее локальное окружение и опухолеспецифические факторы опосредуют
2 - экспрессию опухолевых факторов роста, специфичных по отношению к эндотелию, таких как СЭФР-А.
3 - вклад других аутокринных и паракринных факторов роста.
4 - клетки эндотелия поддерживают ангиогенный каскад за счет аутокринного контроля над ростом и экспрессии молекул, опосредующих взаимодействие ангиогенных эндотелиальных клеток и их микроокружения.
5 - привлечение моноцитов и лейкоцитов клетками эндотелия и выделяемыми опухолью хемокинами обеспечивает вклад воспалительного процесса в опухолевый ангиогенез и еще более усиливает ангиогенный каскад.
6 - сложное трехмерное построение новых капилляров управляется набором цитокинов ключевые роли играют ангиопоэтины, ФРФ-1, ФРФ-2, ТрФРЭК, ТрФР, ФРП, ТрФР (161).
ЭК - эндотелиальные клетки; РТК - рецепторные тирозинкиназы.