Гепатоцитарные и каналикулярные транспортные системы при холестатической форме алкогольной болезни печени и первичном билиарном циррозе

• Автор: Кузнецова, Екатерина Леонидовна
• Шифр специальности: 14.00.47
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 0 с. : 161 ил.

Оглавление
Введение.
Глава 1. Обзор литературы
1. 1. Физиология гепатобилиарного транспорта.II
1.1.1. Современные представления о желчеобразовании.
1.1.2,Общая характеристика гепатобилиарных транспортных белков.
1.2. Патогенетические аспекты холестаза.
1.2.1. Этиология и механизмы развития холестаза
1.2.2. Молекулярные механизмы функционирования гепатобилиарных транспортных систем при холестатических заболеваниях печени.
1.3. Основные характеристики холестатических заболеваний печени.
1.3.1. Клиниколабораторные проявления холестаза.
1.3.2. Исследование уровня желчных кислот в сыворотке крови как один из актуальных методов диагностики синдрома холестаза.
1.3.3 Клинические особенности холестатической формы алкогольного
поражения печени и первичного билиарного цирроза
1 4. Роль препаратов УДХК в лечении холестатических заболеваний печени
1 5. Заключение по обзору литературы.
Глава 2. Материалы и методы исследования
Глава 3. Клиниколабораторные варианты холестаза у пациентов с
различными нозологическими формами заболеваний печени
Глава 4. Клиникоморфологическая характеристика больных холестатической формой алкогольной болезни печени и первичным билиарным циррозом
4.1. Исходные показатели клиниколабораторных и морфологических данных у изучаемых пациентов
4.2. Динамика клиниколабораторных и морфологических показателей у обследуемых пациентов на фоне лечения УДХК
Глава 5. Характеристика уровня желчных кислот в сыворотке крови и показателей ОАТР2 и в ткани печени у больных с холестатической формой АБП и с ПБЦ.
5.1. Характеристика уровня желчных кислот в сыворотке крови у больных с холестатической формой АБП и с ПБЦ.
5.2. Характеристика исходных показателей ОАТР2 и в ткани печени у больных с холестатической формой АБП и ПБЦ.
5.3. Динамика показателей ОАТР2 и в ткани печени обследуемых
пациентов на фоне лечения УДХК.
Глава 6. Корреляционный анализ клиниколабораторных данных, уровня сывороточных желчных кислот и показателей ОАТР2 и
у больных с холестатической формой АБП н с ПБЦ.
Глава 7. Обсуждение полученных результатов.
Выводы.
Практические рекомендации.
Список литературы


Желчные кислоты, выделяющиеся в желчные капилляры, попадают по внутри-печеночным желчным протокам во внепеченочные желчные протоки, а также в желчный пузырь. В желчных дуктулах небольшая часть протони-рованных кислот и мономерных желчных солей реабсорбируются путем неионной диффузии и с помощью апикального Ыа+-зависимого переносчика желчных кислот (ASBT - apical sodium dependent bile salts transporter), затем транспортируются обратно в перидуктулярное капиллярное сплетение с помощью белка-переносчика MPR3 и включаются в энтерогепатиче-скую циркуляцию (6). Обратное всасывание желчных кислот в кишечнике может происходить за счет пассивного обратного всасывания в дистальной части подвздошной кишки, активного обратного всасывания в подвздошной кишке и пассивного обратного всасывания в толстой кишке Реабсорбированные желчные кислоты вновь попадают по системе воротной вены в печень, после чего повторно выделяются в желчь. Общий пул ЖК составляет 3-4г и циркулирует 6- раз в сутки (6). Образование желчи включает в себя захват желчных кислот и других органических и неорганических ионов, транспорта через базолатеральную мембрану, цитоплазму и каналикулярную мембрану. Этот процесс сопровождается осмотической фильтрацией воды, содержащейся в гепатоците и парацеллюлярном пространстве (6). Роль движущей силы секреции выполняет Ыа+, К+-АТФаза базолатеральной мембраны, обеспечивая химический градиент и разность потенциалов между гепатоцитом и окружающим пространством Ш+, К+ -АТФаза обменивает 3 внутриклеточных иона натрия на два внеклеточных иона калия, поддерживая градиент концентрации натрия (высокая концентрация снаружи, низкая - внутри) и калия (низкая -снаружи, высокая - внутри). В результате этого содержимое клетки имеет отрицательный заряд (-мВ) по сравнению с внеклеточным пространством, что облегчает захват положительно заряженных ионов и экскрецию отрицательно заряженных ионов (6). Секреция желчи регулируется вторичными мессенджерами, включая цАМФ и протеинкиназу С. Изменение концентрации внутриклеточного кальция также влияег на секрецию жёлчи (). Согласно последним исследованиям процесс желчеобразования зависит также от наличия определенных транспортных систем в цитоплазматической мембране гепатоцита (). Общая характеристика гепатобилиарных транспортных белков. Исходя из топографо-функционального значения, в цитоплазматической мембране гепатоцита условно выделяют три отдельных самостоятельных домена: синусоидальный, латеральный и каналикулярный (). Различия в липидном и белковом составе трех доменов цитоплазматической мембраны гепатоцита обусловливают его функциональную полярность Базолатеральная (синусоидальная) мембрана обогащена рецепторами, ферментами и транспортными белками. Латеральная мембрана преимущественно обеспечивает межклеточные взаимодействия На каналику-лярной мембране расположены транспортные системы для желчных кислот, органических анионов и катионов, а также ферменты: гаммаглюта-милтрансфераза, Mg^-АТФаза, щелочная фосфатаза (). Транспортные белки мембраны гепатоцита входят в большое супер-семейсгво АТФ-связываклцей кассеты транспортеров (ABC: ATP-binding cassette). Эти протеины обеспечивают транспорт метаболитов, пептидов, жирных кислот, холестерина и липидов в печени, кишечнике, поджелудочной железе, легких, почках, яичках, плаценте (). Идентификация генов белков-переносчиков позволяет лучше понять основы физиологии транспортных систем печени. В течение последних нескольких лет большинство основных транспортных белков были клонированы из печени грызунов и человека и определены их функции in-vitro (). Основным Ма+-зависимым транспортером конъюгированных с глицином или таурином желчных кислот, служит Ыа+-таурохолат котранспор-•гирующий полипептид (Na+/taurocholate cotransporter - NTCP) (). Данный белок состоит из 9 аминокислот, имеет молекулярную массу кДА, его ген расположен на хромосоме В его структуре выделяют 7 внутримем-бранных доменов; С-терминальный конец расположен в цитоплазме. NTCP экспрессируется исключительно в гепатоцитах и локализуется только на базолатеральной мембране ().