Синтез и исследование биологических свойств аналогов стероидных эстрогенов, содержащих фтор в кольце А

• Автор: Фидаров, Алан Фидарович
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 160 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Поиск новых лекарственных препаратов на основе стероидных эстрогенов
1.1.1. Эстрогены как кардиопротекторы
1.1.1.1. Антиоксиданты на основе эстрогенов
1.1.1.2. Липопротеины высокой плотности. Антиатерогенные свойства и способы коррекции их уровня
1.1.1.3. Геномные пути кардиопротекторного действия эстрогенов. Участие эстрогенов в вазодилатации посредством путем NО
1.1.1.4. Влияние эстрогенов на белки теплового шока
1.2. Побочные эффекты действия эстрогенов и пути их устранения
1.2.1. Эстрогены и гормональный канцерогенез
1.2.2. Поиск противоопухолевых препаратов на основе модифицированных эстрогенов
1.2.3. Аналоги эстрогенов, не обладающие канцерогенными свойствами
1.3. Методы синтеза аналогов стероидных эстрогенов, содержащих фтор в положении
Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Постановка задачи
2.2. Выбор пути синтеза целевых соединений. Синтез 6-гидрокси-7-фтор-1-тетралона
2.3. Синтез 16,16-диметил-2-фторЛ>гомо-8а-эстра-1,3,5(10)-триен-17а-она(8)
2.4. Синтез 17ар-ацетокси-3-метокси- 2-фтор-Б-гомо-1,3,5(10)-эстра-триена (10)
2.5. Синтез 16-метил-2-фтор-13а-эстра-1,3,5(10),8,15-пентаен-17-она (11)
2.6. Синтез 8а-аналогов стероидных эстрогенов, содержащих фтор в положении 2 и свободную гидроксильную группу в положении
2.7. Синтез 18-метил-2-фтор-эстра-1,3,5(10),6,8(9)-пентаен-17-она (18).
2.8. Синтез сульфаматов аналогов эстрогенов, содержащих фтор
в положении
2.9. Исследование возможности синтеза целевых соединений фторированием субстратов со сформированным стероидным скелетом
2.10. Исследование антиоксидантной активности модифицированных эстрогенов
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. Синтез целевых соединений
3.2. Исследование биологических свойств
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. Многочисленные исследования биологических свойств стероидных эстрогенов с использованием различных моделей на животных привели к заключению о целесообразности использования этой группы веществ для заместительной гормональной терапии. Предполагалось, что это приведет к снижению риска возникновения сердечно-сосудистых и нейроде-генеративных заболеваний, остеопороза, устранение различных постменопаузальных синдромов. Однако клинические исследования подтвердили только остеопротекторное действие эстрогенов и специфических модуляторов их ядер-ных рецепторов. Вместе с тем при использовании заместительной гормональной терапии обнаружена повышенная вероятность возникновения злокачественных новообразований, таких как рак молочной железы, рак эндометрия и рак яичников. Важно отметить, что есть корреляция между активацией лекарственными препаратами а-рецепторов эстрогенов и их канцерогенностыо, хотя характер этой зависимости не абсолютен. В первую очередь следует указать на отсутствие способности индуцировать опухолеобразование у 2-фторэстрадиола, обнаруженное еще в 80-х годах прошлого века, хотя это соединение обладает заметной гормональной активностью. Вторым исключением является 17а-эти-нилзстраднол. Сказанное выше послужило основанием для поиска новых аналогов эстрогенов с благоприятными биологическими свойствами, в первую очередь в ряду стероидов, содержащих фтор в положении 2. В литературе предложен только один вариант введения фтора в положение 2 эстрогенов с удовлетворительным выходом [1], однако воспроизвести эти результаты в широком масштабе авторам не удалось. В настоящее время эстрогены, содержащие 18Р в различных положениях, используются только для диагностики.
Поэтому актуальным является поиск аналогов половых гормонов с пониженной или отсутствующей гормональной активностью, которая реализуется главным образом через их ядерные рецепторы. Выбор модификаций в структуре модельных соединений для решения этой задачи частично можно осущест-

Структуры метаболитов стероидов Е2 (I), 2-РЕ2 (ХЫ1), 4-БЕ2 (ХЫН), обнаруженные в желчи хомяков через 4 ч после внутривенного введения стероидов, представлены в таблице 1.5.
Таблица 1.
Метаболиты стероидов Е2 (1), 2-ЕЕ2 (ХЬП), 4-ЕЕ2 (ХЫН) в желчи хомяков
Доза соединений
Стероиды и их метаболиты 0,1 рмолъ/кг 50 /шопъ/кг
"Д %
Е2(1) 7.6±2.7 10.9±3.
2-ОНЕ2 (ХЫУ) 60.0±19.6 62.4±8.
2-МеОЕ2 (XIV) 4.6±4.0 2.4±0.
Еі (II) и Ду,иЕі (ХЬУІ) 8.3±2.7 1.3±0.
2-ОНЕ, (XVI) 4.3±1.5 15.0±12.
2-ОМеЕ, (ХРУП) 9.9±8.3 2.2+0.
2-ЕЕ2 (ХЬІІ) 30.7±2.4 61.6±9.
2-РЕ, (ХІЛТІІ) 43.8±6.5 25.1±3.
2-Р-140НЕ[ (ХЫХ) 10.3±3
2-Р-хОНЕ! (Ь) 5.0±2
4-ЕЕ2 (ХЫН) 22.8±3.4 28.8±1.
4-Р-20НЕ2 (Ы) 27.8±5.5 43.2±8.
4-РЕ, (Ы1) 44.0±5.4 23.4±6.
4-Р-20НЕ, (ЫН) 1.6±0.5 3.9±2.
Метаболиты стероидов Е2 (І), 2-РЕ2 (ХЫ1), 4-РЕ2 (ХЫН), обнаруженные в моче хомяков через 4 ч после внутривенного введения стероидов представлены в таблице 1.6.