Новые гетероциклические структуры на основе папаверина

• Автор: Криворотов, Денис Викторович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 151 с. : ил.

1 ХИМИЯ ПАПАВЕРИНА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)
1.1. Физико-химические свойства папаверина
1.2. Синтез папаверина
1.3. Практическое применение папаверина и его аналогов
1.4. Реакции папаверина
1.4.1. Реакции папаверина как ароматического субстрата
1.4.1.1. Восстановление изохинолиновой системы папаверина
Я 1.4.1.2. Реакции вератрольного фрагмента папаверина
1.4.2. Химические свойства метоксигрупп папаверина
1.4.3. Химические свойства метиленовой группы папаверина
1.4.3.1. Окисление папаверина
1.4.3.2. Папаверин как а-СН кислота
1.4.4. Реакции папаверина как азотистого основания
1.4.4.1. Реакции солеобразования папаверина
1.4.4.2. И-Окись папаверина
1.4.4.3. И-Аминирование папаверина
1.4.4.4. 1М-Алкилированный папаверин в синтезе гетероциклических систем
2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Исходные субстраты
2.2. б'-Амино и а-аминопапаверины в синтезе гетероциклов
2.2.1. Синтез б'-пирролопапаверинов
2.2.2. Синтез 1-(5,6-диметокси-1Н-3-индолил)-6,7-диметоксиизохинолина

2.2.3. Синтез имидазо[2,1-а]папаверинов
2.3. Взаимодействие папаверинов с а-фенацилбромидами
2.4. Синтез гетероциклов на основе кватернизованных папаверинов
2.4.1. Синтез пирроло[2,1-а]папаверинов
2.4.2. Синтез бромидов пиразино[2,1-а]изохинолиния
2.5. Функционализация индолизинов папаверинового ряда
2.5.1. Реакции пирроло[2,1-а]папаверинов с ангидридами перфторкарбоновых кислот
^ 2.5.2. Реакции пирроло[2,1-а]папаверинов с хлорангидридами щавелевой
кислоты

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ЗЛ. Физико-химические методы исследования
3.2. Получение исходных соединений
3.2.1. б'-Производные папаверина
3.2.2. а-Производные папаверина
3.2.3. а-Бромацетофеноны
3.3. Реакции 6'- и а-аминопапаверинов
3.3.1. Получение б'-пирролилпапаверинов
3.3.2. Реакции 6'- и а-аминопапаверинов с производными муравьиной кислоты
3.3.3. Получение 3-метил- и 3-трифторметил 1-(3,4-диметоксифенил)-8,9-диметоксиимидазо[2,1-а]изохинолинов
3.3.4. Получение ацетамида и трифторацетамида а-аминопапаверина
* 3.3.5. Превращения А-ацетил-а-аминопапаверина
3.3.6. Получение амидов а-аминопапаверина
3.3.7. Получение 3-(4-метилфенил) 1-(3,4-диметоксифенил)-8,9-диметокси-имидазо[2,1-д]изохинолина
3.4. Синтез четвертичных солей папаверина
3.4.1. Взаимодействие папаверинов с фенацилбромидами
3.4.2. Действие на б'-ацетилпапаверины и-хлор фенацилбромида
3.4.3. Взаимодействие б'-аминопапаверина с 4-хлорфенацилбромидом
3.4.4. Синтез А-фенацильных солей папаверальдина
3.4.5. Кватернизация 3-метил-1-(3,4-диметоксифенил)-8,9-диметокси-имидазо [2,1-д] изохинолина
3.4.6. Прочие взаимодействия
3.5. Применение кватернизованных папаверинов в синтезе гетероциклов
3.5.1. Синтез 1-(3,4-диметоксиарил)-8,9-диметокси-2-арил-пирроло[2,1-д]изохинолинов
* 3.5.2. Синтез бромидов 3-(4-хлорфенил)- и 3-(4-фторфенил)-1-(3,4диметокифенил)-9,10-диметоксипиразино[2,1-д] изохинолин-5-ия
3.6. Функционализация индолизинов папаверинового ряда
3.6.1. Реакции индолизинов с ангидридами перфторкарбоновых кислот
3.6.2. Реакции индолизинов с хлорангидридами щавелевой кислоты
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
* ЛИТЕРАТУРА
Одним из наиболее ценных алкалоидов опия - млечного сока мака снотворного (Papaver Somniferum), является папаверин, впервые выделенный Генрихом Мерком в 1848 году [1]. Он обладает спазмолитическим и умеренным сосудорасширяющим действием, повышает потребление миокардом кислорода и широко применяется в медицинской и ветеринарной практике в виде гидрохлорида, как мягкое гипотензивное и сосудорасширяющее средство при гипертонии, стенокардии, спазмах коронарных сосудов и сосудов головного мозга. Являясь неспецифическим ингибитором фосфодиэстеразы, папаверин приводит к снижению уровня содержания ионов кальция и, соответственно, расслаблению гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, а также бронхов и кишечника [2]. Папаверин послужил моделью для создания синтетических спазмолитиков, среди которых наиболее известными являются но-шпа (дрота-верин) и дибазол [2,3].
С каждым годом увеличивается количество публикаций посвященных различным сферам практического применения папаверина. В то же время на фоне огромного количества публикаций посвященных практическим аспектам использования этого алкалоида, его химии посвящено менее одного процента работ.
За 158 лет с момента открытия, папаверин стал продуктом промышленного органического синтеза, и добыча его из растительного сырья потеряла первоначальное значение. Несмотря на его доступность и, на первый взгляд, широко изученную химию этого соединения, крайне мало лекарственных препаратов, получаемых на его основе. Одним из путей поиска таких препаратов является синтез новых гетероциклических систем на основе папаверина.
Интерес к группе гетероциклов, содержащих в своей структуре папаве-риновый фрагмент, всегда был значительным [4], и всё более возрастает. Актуальность синтеза таких гетероциклов обусловлена в первую очередь биологической активностью самого папаверина; во-вторых, возможностью синтеза папавериновых аналогов уже известных гетероциклов и, наконец, возможностью получения соединений родственных папаверину и встречаемых в приро-

выходом замещается на алкиламинную в реакции с метиламином, в то время как применение диэтиламина в данной реакции приводит к распаду молекулы субстрата, вероятно через стадию образования «псевдооснования» [129].
сн,сх

СН,РИ
СН30'
СН,0.
'СН,РИ
В более жестких условиях УУ-алкилыше соли папаверина при действии оснований претерпевают превращения с раскрытием пиридинового цикла. Дальнейшая стабилизация промежуточных соединений приводит к новым соединениям. Примером такого превращения служит образование /7-окиси папаверина при обработке гидроксиламином его иодметилата [90], или получение 2-(3,4-диметоксифенил)-6,7-диметокси-1-нафтолов при обработке иодметилата папаверина или бРбромпапаверина кипящей водной щелочью или метилатом натрия [46, 130-134].
«у о; У 'СНз он , СН3С
О X енр' •Ц/ ОН ХЛ 'У -осн3 "ОСН3
X = Н, Вг
Механизм этого превращения, включающий стадию раскрытия изохино-линового цикла, нуклеофильное замещение метилиминогруппы и внутримолекулярную конденсацию образующегося альдегида в нафтол подробно рассмотрен авторами работ [46, 131].
Иные результаты были получены при замене в рассматриваемом превращении метилата натрия на этилат натрия. Помимо образования нафтола, происходит одновременное замещение метоксигруппы в шестом положении на этоксигруппу [133].
сн,о.
О*1 ЕЮЧ у^
О сн30' У/ он /^ОСН3 сс ^^ОСН3