Реакции β-азолиленаминов с азидами и гидроксамоилхлоридами. Синтез 4-азолил-1,2,3-триазолов и 4-азолилизоксазолов

• Автор: Ефимов, Илья Вагизович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Екатеринбург
• Количество страниц: 138 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. РЕАКЦИИ 1,3-ДИПОЛЯРНОГО ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ ЕНАМИНОВ К АЗИДАМ И НИТРИЛОКСИДАМ
1.1. Енамины: классификация и определения
1.2. Взаимодействие енаминов с азидами
1.2.1. Взаимодействие ациклических енаминов с азидами
1.2.1.1. Реакции ароматических, алифатических и гетероароматических азидов
1.2.1.2. Реакции сульфонилазидов
1.2.2. Взаимодействие экзоциклических енаминов с азидами
1.2.3. Взаимодействие эндоциклических енаминов с азидами
1.2.3.1. Реакции арилазидов
1.2.3.2. Реакции сульфонилазидов
1.2.3.3. Реакции фосфорил-, о-нитрофеншг-, карбонил- и гетероарилазидов
1.3. Взаимодействие енаминов с нитрилоксидами
Заключение
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. РЕАКЦИИ р-АЗОЛИЛЕНАМИНОВ С АЗИДАМИ И ГИДРОКСАМОИЛХЛОРИДАМИ. СИНТЕЗ 4-АЗОЛИЛ-1,2,3-ТРИАЗОЛОВ И 4-АЗОЛИЛИЗОКСАЗОЛОВ
2.1. Синтез Р-азолиленаминов
2.1.1. Синтез Р-азолиленаминов с использованием ДМА-ДМФА
2.1.2. Синтез енаминов с использованием реактива Бредерека
2.2.1. Взаимодействие Р-азолиленаминов с ароматическими, алифатическими и гетероциклическими азидами
2.2.2. Взаимодействие Р-азолиленаминов с сульфонилазидами
Получение 4-азолил-У//-сульфонил-1,2,3-триазолов
2.3. Взаимодействие Р-азолиленаминов с гидроксамоилхлоридами
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ. Методика определения цитотоксической активности полученных соединений

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы
Реакции [3+2] диполярного циклоприсоединения представляют огромный интерес для фундаментальной и прикладной науки. Они прочно вошли в арсенал эффективных методов синтеза пятичленных гетероциклических соединений. Взаимодействие азидов и нитрилоксидов с соединениями, содержащими в структуре двойные или тройные связи, предоставляет возможность синтеза 1,2,3-триазолов и изоксазолов. Использование в этих реакциях металлических катализаторов привело к открытию Шарплессом и Мелдалом СиААС реакции и провозглашения нобелевским лауреатом Барри Шарплессом новой философии органического синтеза - “сИск-сЬеппзР-у”. В свою очередь эти открытия инициировали большое количество новых работ в области синтеза 1,2,3-триазола и продемонстрировали большое значение использования “сНск-сЬеггпзйу” в различных областях органического синтеза, медицинской химии, химии материалов и биологической химии. Альтернативой использованию ацетиленов в СиААС реакции является применение енаминов как синтетических эквивалентов ацетиленов. Взаимодействие енаминов с азидами протекает в мягких условиях, с высокой регио- и стереоселективностью и не требует применения металлических катализаторов, что имеет большое преимущество для применения этих реакций в биологической химии.
Анализ литературных данных показал, что, несмотря на широкое использование в органическом синтезе ациклических и циклических енаминов, реакции азолиленаминов с азидами и их предшественниками -гидроксамоилхлоридами до опубликования наших работ известны не были. Вместе с тем эти реакции открывают возможность синтеза бициклических ансамблей пятичленных гетероциклов, которые представляют интерес для медицинской химии как новые билогически активные соединения.

Рассмотренные выше литературные данные определили актуальность настоящего исследования, включающего в первую очередь, разработку методов синтеза и исследование реакций [3-азолиленаминов с азидами и гидроксамоилхлоридами.
Цель работы
Целью настоящей работы является выявление возможности протекания и определение условий реакции циклоприсоединения для неизученных в этих реакциях р-азолиленаминов с азидами и гидроксамоилхлоридами, установление закономерностей этих процессов и разработку на их основе новых методов синтеза 4-азолил-1,2,3-триазолов и 4-азолилизоксазолов имидазольного, оксадиазольного, изоксазольного, изотиазольного, 1,2,3-триазольного и тиадиазольного ряда.
В связи с поставленной целью основные задачи исследования:
• синтез исходных соединений:
енаминов: р-(имидазол-5-ил)-, |3-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-, Р-
(изоксазол-5-ил)-, р-(1,2,3-триазол-5-ил)-, р-(1,2,3-тиадиазол-5-ил), Р-
(изотиазол-5-ил)-енамины;
- азидов: арил-, алкил-, имидазол-5-ил-, тозил- и мезилазиды;
- арил-и пиридилгидроксамоилхлоридов.
• Систематическое исследование реакции алкил-, арил-, имидазол-5-ил-, тозил- и мезилазидов с Р-азолиленаминами.
• Разработка новых методов синтеза 1,4-дизамещенных и незамещенных по азоту цикла 1,2,3-триазолов.
• Изучение реакции арил- и пиридилгидроксамоилхлоридов с Р-азолиленаминами. На основе обнаруженных данных определение препаративной возможности синтеза 4-(имидазол-5-ил)-, 4-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-, 4-(изоксазол-5-ил)-, 4-(изотиазол-5-ил)- и 4-(1,2,3-тиадиазол-5-ил)изоксазолов.

Схема
М' > + Р15°^3 (Е°2° г I 4 78-87 %
Е157 Е84,Е158а-в

При исследовании реакций циклического кетона Е160 и тозилазида Е84 в присутствии разнообразных аминов в качестве катализаторов образуются, в зависимости от используемого амина и растворителя, различные продукты (схема 45). Показано [33], что в присутствии пиперидина, морфолина, пирролидина, бензиламина в апротонных растворителях, таких как ДМСО и ДМФА, образуется исключительно диазосоединение Е163 с высокими выходами. В то же время, при использовании пролина и глицина происходит образование А-незамещенных триазолов Е162а-з с выходами от 55% до 94%. Отмечено, что образование триазола Е161 происходит только в метаноле в присутствии пролина с выходом 35%.
Схема

ф|-14 NN-N
20% моль дС N
25°С * £ * К ^

Е160а-з Е84 Е161 Е162а-з Е
Е160, Е162 Я1 = СООЕр Л2 = Н (а), Я1 = СООМе, Я2 = Н (б);
Л1 = СООчВи, Я2 = Н (в), Л1 = СООЕ1, Л2 = СН3 (г);
Л1 - СООЕр Л2 = РЬСН2СН2 (д), Л1 = СООЕг, Л2 = РИ (е);
Л1 = СООЕр Л2 = 2-фурил (ж), Л1 = СООЕр Л2 = 4-1Ч02Р11 (з).
Авторы [33] предполагают, что на первой стадии реакции происходит образование енамина Е166. Далее происходит циклоприсоединение азида к