Синтез гликофосфолипидов на основе β-циклодекстрина

• Автор: Сипин, Сергей Валерьевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 112 с.

СОДЕРЖАНИЕ
1. Селективная модификация циклодекстринов (литературный
обзор)
1.1. Общие подходы к селективной модификации
ци клодекстринов
1.2. Галогендезоксипроизводные циклодекстринов как объекты синтеза и
промежуточные продукты для последующей модификации
циклодекстринов
1.2.1 Замещение модифицированных гидроксильных групп
1.2.2. Прямое замещение гидроксильных групп
1.3. Фосфорсодержащие производные циклодекстринов
1.3.1. Производные трехвалентного фосфора
1.3.1.1. Пер Р(Ш)-фосфорилированные производные
1.3.1.2. Селективно Р(Ш)-фосфорилйрованные производные
1.3.1.3 Перефосфорилирование как специфическая особенность Р(Ш)-
фосфорилированных цикл одекстринов
1.3.1.4. Синтез «кэппированных» производных (3-циклодекстрина 28
1.3.2. Производные пятивалентного фосфора
л 1.3.2.1. Пер-Р(У)-фосфорилированные производные
1.3.2.2. Селективно замещенные фосфатсодержащие производные (3циклодекстрина
1.4. Амфифильные производные циклодекстриноц
2. Исследование подходов к синтезу катионных производных и
гликофосфолйпидов на основе (3-циклодекстрина (обсуждение
результатов)
2.1. Синтез олиго-6-дезоксипроизводных Р-циклодекстринов
2.2. Подход к синтезу катионных производных Р-циклодекстрина
2.3. Исследование региоселективного монофосфорилирования первичных гидроксильных групп в присутствии вторичных гидроксильных групп
2.4. Амфифильные гликофосфолипиды на основе Р-циклодекстрина
2.5. Соединения включения типа «гость-хозяин» р-циклодекстрина с некоторыми органическими «гостями»
3. Экспериментальная часть
4. Выводы
5. Список литературы

Циклодекстрины представляют собой сложные природные циклические олигосахариды, в которых остатки а-£>-глюкопиранозы соединены гликозидными связями. Благодаря наличию внутренней хиральной полости, циклодекстрины обладают рядом уникальных свойств, главным из которых является способность к образованию соединений включения типа «гость-хозяин». Эта способность определила возросший интерес к фундаментальным и прикладным исследованиям циклодекстринов, в первую очередь самого доступного из них - р-циклодекстрина и его производных [1-3]. Кроме того, к достоинствам циклодекстринов, по сравнению со многими другими полостными системами, относятся нетоксичность, биоразлагаемость и дешевизна, благодаря чему циклодекстрины нашли широкое практическое применение, что отражено в специальных монографиях и обзорах (см., например, [4-7]).
Важно, что многие свойства циклодекстринов, в первую очередь такие как растворимость в воде и органических растворителях, способность к образованию соединений включения, могут быть направлено изменены путем селективной модификации циклодекстриновой матрицы [8, 9]. К сожалению, направленная функционализация циклодекстринов до сих пор остается трудной в экспериментальном отношении задачей из-за присутствия в молекулах этих соединений двух типов различных по природе гидроксильных групп. Тем не менее, в последнее время больше внимания уделяется развитию методов именно регионаправленной функционализации, что связано с возросшими требованиями к синтезу производных циклодекстринов, содержащих нужные функциональные группы для различных целей, например, как «строительных» блоков для супрамолекулярной химии [10], вспомогательных веществ в биохимических исследованиях и в фармакологии [11, 12], а также для многих других целей [7].
Особый интерес в последнее время привлекают амфифильные производные циклодекстринов, содержащие остатки высших жирных кислот, обеспечивающие им органорастворимость, специфическую ориентацию молекул и одновременно несущие различные полярные группировки, улучшающие их водорастворимость.
катионных производных наше внимание привлекли производные 13циклодекстрина, содержащие остаток 1,2-0,0изопропилиденглицерометилфосфоната. Такие соединения важны для последующего получения на их основе сложных глицерофосфолипидных аналогов, включающих в свой состав фрагмент катионного производного Р-циклодекстрина. В качестве исходного фосфорилирующего реагента использовали хлорангидрид 1,2-(?,Оизопропилиденглицерометилфосфоновой кислоты 19, полученный
взаимодействием эквимолекулярных количеств 1,2-0,0-изопропилиденглицерина 17 и дихлорангидрида метилфосфоновой кислоты 18 при О °С в присутствии триэтиламина как акцептора хлористого водорода.
Полученный продукт 19 использовали без выделения в индивидуальном виде в дальнейших синтезах, так как при попытках его выделения, и даже при хранении реакционной массы синтеза, происходит быстрое диспропорционирование, в результате чего в спектре ЯМР 31Р наблюдается появление двух синглетов равной интенсивности при 45 и 33 м.д., относящихся к исходному фосфорилирующему реагенту 18 и диизопропилиденглицериновому эфиру метилфосфоновой кислоты 20:
Монохлорметилфосфонат 19 вводился во взаимодействие с 3-(ММ-диметил)аминопропанолом-1 21 с образованием диэфирофосфоната 22, содержащего терминальную диметиламиногруппу.