Создание и биофармацевтическое изучение липосомальной лекарственной формы фотосенса - отечественного препарата для фотодинамической терапии опухолей

• Автор: Макарова, Ольга Александровна
• Шифр специальности: 15.00.01
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 127 с. : 44 ил.

СОДЕРЖАНИЕ
Страница
Список сокращений
Введение
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Глава 1. ФДТ, как новый метод терапии опухоли ]з
1.1. Фотосенсибилизаторы для флюоресцентной
диагностики и фотодинамической терапии ]
1.2. Требования к фотосенсибилизатору
1.3. Увеличение избирательного действия фотосенсибилизатора с помощью липосом
1.4. Фотосенс
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Глава 2. Выбор критериев и разработка методов
аналитического контроля фотосенса в лекарственных формах
2.1. Объекты и методы исследования
2.2. Особенности стандартизации лекарственных 40 препаратов из класса комплексных соединений металлов, производных фталоцианина
2.2.1. Физико-химические свойства фотосенса субстанции
2.2.2. Исследование абсорбционных характеристик

фотосенса в ИК-, УФ- и видимой областях спектра
2.2.3. Определение фракционного состава препарата «Фотосенс» методом ВЭЖХ
2.3. Разработка методик стандартизации фотосенса 53 в лекарственной форме

2.3.1. Количественное определение фотосенса в лекарственных формах
2.3.2. Контроль качества липосомалыгой лекарственной формы
Заключение
Глава 3. Разработка составов и технологии моделей липосомальной лекарственной формы фотосенса
3.1. Объекты и методы исследования
3.2. Выбор технологических приемов получения липосомальных дисперсий фотосенса
3.2.1. Получение лецитиновых многослойных липосом (МСЛ) фотосенса
3.2.2. Получение малых однослойных липосом (МОЛ) фотосенса
3.2.2.1. Получение МОЛ фотосенса методом ультразвукового озвучивания
3.2.2.2. Получение МОЛ фотосенса модифицированным методом «обращения фаз»
З.2.2.4. Получение МОЛ фотосенса экструзионным методом
3.3. Стандартизация моделей липосомальной дисперсии фотосенса
3.3.1. Определение среднего диаметра липосом и гомогенности дисперсии
3.3.2. Количественное определение включенного в липосомы фотосенса
Заключение

Глава 4. Выбор композиции липосомальной

лекарственной формы (ЛЛФ) фотосенса по
интенсивности флюоресценции, селективности, фотодинамической активности и кожной токсичности при сравнении с разрешенной лекарственной формой (РЛФ)
4.1. Объекты и методы исследования
4.2. Изучение накопления двух композиций ЛЛФ фотосенса в опухоли Эрлиха в сравнении с разрешенной лекарственной формой (РЛФ)
4.2.1. Определение селективности (отношение флюоресценции препарата в опухоли и коже) двух композиций ЛЛФ фотосенса в сравнении с РЛФ
4.3. Изучение эффективности ФДТ с использованием двух композиций ЛЛФ фотосенса
в сравнении с РЛФ Заключение
Глава 5. Изучение фармакокинетики моделей липосомальной лекарственной формы фотосенса
5.1. Объекты и методы исследования
5.2. Построение калибровочных кривых и определение фотосенса в воде, плазме крови, экстрактах органов животных и моче
5.3. Результаты фармакокинетических
исследований фотосенса в липосомальной форме и стандартном растворе после внутривенного введения мышам
Заключение

накапливается в опухолевой ткани: через 24 часа после инъекции содержание GePc в опухоли превышало его содержание в нормальных тканях приблизительно в 5 раз. При облучении фотосенсибилизированной фибросаркомы красным светом достигалось быстрое и обширное разрушение опухоли, включающее как некроз малигнизированных тканей, так и поражение питающих опухоль кровеносных сосудов.
Группой J. Morgan проводились исследования in vitro фотодинамической активности фталоцианина алюминия (AlSPc), включенного в липосомы с пришитыми моноклональными антителами 791Т/36. Конъюгированные с антителами липосомы получали, как описано в [50], со средним диаметром липосом 50 нм и содержанием 50-60 молекул AlSPc на липосому. Исследования проводились на клетках остеосаркомы 791Т и карциномы прямой кишки С170, а также клетках DW-BCL (вирус Эпштейна-Барра) в качестве контроля. Для сенсибилизирован™ использовался AlSPc, заключенный в иммунолипосомы с моноклональными антителами 791 Т/36 и с нерелевантными антителами того же класса, а также AlSPc в свободной форме. AlSPc во всех формах добавлялся к клеткам из расчета 2,5 мкг/мл. Клетки с добавленным фотосенсибилизатором облучались красным светом при плотности мощности 1.7 мВт/см2 в течение 25 мин. В результате была показана максимальная токсичность на клетках 791Т и С170 при действии AlSPc в липосомах, таргетированных антителами 791Т/36, и отсутствие сколько-нибудь заметной токсичности при всех других комбинациях, даже при использовании десятикратной концентрации AlSPc [122].
Таким образом, включение в мембрану липосом гидрофобных ФС создает возможность широкого изучения