Создание и биотерапевтическое изучение липосомальных лекарственных форм противоопухолевых препаратов производных нитрозомочевины

• Автор: Ланцова, Анна Владимировна
• Шифр специальности: 15.00.01
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 156 с. : 19 ил.

СОДЕРЖАНИЕ
Список используемых сокращений
Введение
Глава I. Обзор литературы
1.1.Липосомы как системы доставки противоопухолевых препаратов
1.1.1.Состав липосомальных везикул
1.1.2.Технологические приемы получения липосом
1.1.3 Основные характеристики липосомальных препаратов
1.1.4. Распределение липосомальных препаратов в организме
1.2. Препараты из класса 1Ч-алкил-]-нитрозомочсвин
1.2.1.Противоопухолевые препараты созданные на основе нитрозоалкимоче-вины (зарубежные)
1.2.2. Отечественные представители из класса АНМ
1.2.2.1. Метилнитрозомочевина
1.2.2.2. 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина
1.2.2.3. Араноза
1.2.2.4. Лизому стин
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Экспериментальная часть
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1.Технологические методы, используемые при разработке липосомальных лекарственных форм лизомустина и БХНМ
2.1.1. Методика получения многослойных стерически стабилизированных липосом БХНМ
2.1.2 Методика получения многослойных стерически стабилизированных липосом лизомустина

2.1.3. Методика получения многослойных стерически стабилизированных липосом лизомустина для лиофилизации
2.1.4. Методика получения малых однослойных липосом БХНМ и лизомустина
2.1.5. Методика сублимационной сушки липосомальной дисперсии лизомустина
2.2.2. Химико-фармацевтические методы, используемые при разработке ли-
посомальных лекарственных форм БХНМ и лизомустина
2.2.2.1. Метод лазерной спектроскопии рассеивания для определения размера липосомальных дисперсий лизомустина и БХНМ
22.2.2. Разработка методики количественного определения БХНМ в липосомальных лекарственных формах
2.2.2.3. Применение метода тонкослойной хроматографии для анализа БХНМ в липосомах
2.2.2.4. Разработка методики количественного определения лизомустина в
липосомальных лекарственных формах
2.2.2.5.Определение эффективности включения лизомустина в свежеприготовленные липосомы
2.2.2.6.Определение количества свободного не включенного лизомустина в
липосомы
2.2.2.7.Разработка методики количественного определения лизомустина в
липосомах после лиофилизации
2.2.2.8.Определение эффективности включения лизомустина в липосомы после лиофилизации
2.2.2.9. Применение метода тонкослойной хроматографии для анализа лизомустина в липосомах
2.2.2.10. Определение степени окисления липидов липосом БХНМ и лизомустина

2.2.3. Биологические методы изучения противоопухолевой активности, используемые при разработке липосомальных лекарственных форм БХНМ и лизомустина
2.2.3.1. Характеристика лейкоза Ь-1210
2.2.3.2. Характеристика карциномы легкого Лыоис
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ГЛАВА 3 Обоснование и разработка липосомальной формы БХНМ и изучение ее биофармацевтических характеристик
3.1. Разработка состава и технологии получения многослойных и малых однослойных стерически стабилизированных липосом БХНМ
3.2. Химико-фармацевтический анализ липосом БХНМ
3.2.1 .Определение размера липосом БХНМ
3.2.2.Количественное определение БХНМ в липосомах спектрофотометрическим методом
3.2.3. Тонкослойная хромотография БХНМ в липосомах
3.2.4.0пределение степени окисления липидов липосом с БХНМ
3.3. Биологические исследования противоопухолевой активности липосомальных форм БХНМ
3.3.1.Противоопухолевая активность липосомальных форм БХНМ на лейкозе
Ь-1210
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ГЛАВА 4 Обоснование и разработка липосомальной формы лизомустина и изучение ее биофармацевтических характеристик
4.1. Разработка состава и технологии получения многослойных стерически стабилизированных липосом лизомустина
4.1.1. Получение малых однослойных липосом лизомустина
4.2. Химико-фармацевтический анализ липосом лизомустина
4.2.1. Определение размера липосом лизомустина

Показано, что включение антрациклинов в липосомы снижает частоту развития кардиомиопатии, уменьшает иммунодепрессию, предотвращает некрозы при попадании препарата под кожу [23]. Опосредованное липосомами уменьшение токсичности не сопровождалось снижением противоопухолевой активности [164]. На сегодняшний день имеется немало сообщений, где говорится, что включение в липосомы повышает эффективность антрациклинов [31, 104, 148, 151, 153].
Наряду с разработкой обычных липосом (“conventional”), в последние годы ученых привлекают различные способы модификации поверхности липидных везикул с целью замедления захвата их клетками РЭС и пролонгирования времени циркуляции в кровотоке. Известен способ видоизменения липосомальной поверхности полимерами с гибкой гидрофильной цепью. Для этого использовали синтетические липиды, конъюгированные с полиэти-ленгликолем (ПЭГ). Включенные в липидный бислой молекулы ПЭГ способны создавать на мембране избыточное осмотическое давление, защищая тем самым липосомальные везикулы от опсонинов. Подобное покрытие позволяет липосомам дольше находиться в кровотоке, что повышает их противоопухолевую активность [95,102, 125,143,151]. Известно, что пегелирован-ные липосомы с размером частиц менее 100 нм имеют время полувыведения около 45 часов. За это время препарат накапливается в опухоли в больших концентрациях, чем при введении обычных липосом [125, 126, 142]. В литературе имеются данные о проведении клинических испытаний пегилирован-ных липосомальных препаратов доксорубицина (доксил) и цисплатина (SPI-077). Коммерческий липосомальный доксорубицин - Доксил- представляет собой гидрохлорид доксорубицина, заключенный в водную фазу липосомальных везикул диаметром около 96 нм, состоящих из гидрогенизированно-го соевого фосфатидилхолина, холестерина и модифицированного полиэти-ленгликолем фосфатидилэтаноламина. Доксил разрешен для лечения саркомы Капоши, ассоциированной с синдромом приобретенного иммунодефици-