Исследования по оптимизации производства и стандартизации лиофилизированных препаратов на примере противоопухолевых лекарственных средств

• Автор: Клочкова, Татьяна Ивановна
• Шифр специальности: 15.00.01
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 198 с. : 2 ил.

СОДЕРЖАНИЕ
Список используемых сокращений
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА ЛИОФИЛЬНОВЫСУШЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ (Обзор литературы)
1.1. Применение сублимационной сушки
1.2. Основные принципы лиофилизации
1.2.1. Замораживание
1.2.1.1. Определение эвтектических зон
1.2.1.2. Скорость и продолжительность замораживания
1.2.1.3. Влияние вспомогательных веществ на процесс
замораживания
1.2.1.4. Брак продукции, возникающий в процессе замораживания ... 22.
1.2.2. Сублимационная сушка
1.3. Вспомогательные материалы, используемые
в производстве лиофилизированных препаратов
1.4. Характеристика объектов исследования
1.4.1. Производные метилнитрозомочевины
1.4.2. Производное хлорэтиламина (Рибонордопан)
1.4.3. Комплексные соединения металлов
1.4.4. Препарат растительного происхождения (Палюстран).. 47.
1.4.5. Производное антрацендиона (Митоксантрон)
1.4.6. Препарат крови человека (Лимфокинин)
Заключение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Глава 2. ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ
РАСТВОРОВ, ПОДЛЕЖАЩИХ ВЫСУШИВАНИЮ
2.1. Выбор состава растворов, подлежащих высушиванию
2.2. Изучение влияния растворов исследуемых противоопухолевых веществ на кровь
2.3. Выбор фильтрующих материалов

2.4. Технология приготовления растворов сложного состава... 65.
2.4.1. Технология приготовления растворов аранозы
2.4.2. Технология приготовления растворов лизомустина
Заключение
Глава 3. ИССЛЕДОВАНИЕ И ВЫБОР УСЛОВИЙ ЗАМОРАЖИВАНИЯ
3.1. Определение температуры замораживания растворов
3.1.1. Определение температуры замораживания
термическим методом
3.1.2. Определение температуры замораживания
по удельному сопротивлению
3.1.3. Определение температуры замораживания препаратов с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии
(экспертная оценка)
3.2. Дробное замораживание продукта
3.3. Влияние продолжительности замораживания на качество готового продукта
3.4. Изучение устойчивости растворов при низких температурах 79.
3.4.1. Стабильность растворов нитрозоалкилмочевин
при низких температурах
Заключение
Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ПО ОПТИМИЗАЦИИ
СУБЛИМАЦИОННОЙ СУШКИ РАСТВОРОВ
4.1. Изучение влияния температурного режима сушки на скорость процесса сублимации
4.2. Использование контролируемого вакуума в оптимизации процесса сублимации продукта
Заключение
Глава 5. РАЗРАБОТКА МЕРОПРИЯТИЙ ПО БЕЗОПАСНОСТИ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ
5.1. Способы утилизации отходов на примере
противоопухолевого препарата «АРАНОЗА»
5.1.1. Изучение гидролитической устойчивости аранозы
5.1.2. Определение оптимальных условий щелочного
разложения аранозы
5.1.3. Изучение реакции взаимодействия аранозы
с перекисью водорода
5.2. Определение нитрозоалкилмочевин в воздухе рабочей зоны
и в жидких отходах производства
5.3. Профилактика неблагоприятного воздействия противоопухолевых препаратов на персонал, занятый в производстве
5.4. Защита персонала от воздействия противоопухолевых препаратов (Экспертная оценка)
Заключение
Глава 6. СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛИОФИЛЬНО-ВЫСУШЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
6.1. Выбор показателей качества, критериев и методов оценки качества лиофилизированных субстанций и лекарственных форм 124.
6.2. Химико-фармацевтическая стандартизация исследуемых лиофильновысушенных препаратов
6.2.1. Особенности стандартизации препарата араноза
6.2.2. Особенности стандартизации лекарственной формы лизомустина
6.2.3. Особенности стандартизации лекарственной формы рибонордопана
6.2.4. Показатели качества митоксантрона
6.2.5. Показатели качества сетремеда
6.2.6. Показатели качества палюстрана
6.2.7. Показатели качества лимфокинина
Заключение
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА
ПРИЛОЖЕНИЕ

качественной меланоме кожи, лейомиосаркоме матки, лимфогранулематозе, раке молочной железы и др. [24,188].
В результате II фазы клинического изучения показана эффективность аранозы при злокачественной меланоме кожи - 129 больных всего: полный эффект (ПЭ) - 5 (3,9 %); частичный эффект (ЧЭ) - 27 (20,9 %); общий эффект (ОЭ) - 32 (24,8 %). Кроме того, отмечена эффективность при саркоме матки, раке молочной железы, головы и шеи, лимфосаркомах и лимфогранулематозе.
Эффективность аранозы (расширенная II и III фаза) в ионотерапии изучена в сравнении с другими активными препаратами: дакарбазин (де-тисен, ДТИК), производные платины, винкристин, дактиномицин, а2-интерферон при диссеминированной меланоме кожи, раке легкого, почки, лимфогранулематозе [24, 188]. Сравнительное изучение аранозы и ДТИК выполнено в рандомизированном исследовании у 215 больных с диссеминированной меланомой. Показана эффективность препаратов: АРАНОЗЫ 14,0 % (ПР - 3,5 %; 4P - 11,0 %) и ДТИК 10,0 % (ПР - 2,0 %; 4P - 8,0 %). Изучение эффективности аранозы с ДТИК в качестве адъювантного лечения у больных меланомой кожи с высоким риском метастазирования в профилактическом режиме после радикальных операций показало, что медиана без рецидивного периода в группе с ДТИК составляет 9 месяцев, а в группе с аранозой - 44 месяца. Однако медиана выживаемости в обеих группах одинакова [105,189].
Араноза рекомендована для широкого клинического применения при меланоме кожи, с 1996 г. Препарат - Араноза зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств. По силе и спектру противоопухолевого действия АРАНОЗА близка к МНМ. Араноза имеет преимущество перед аналогами в большей шпроте терапевтических доз. Кроме того, араноза оказалась удобным лекарственным средством для активного использования не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях.