Разработка составов и технологии геля клотримазола и геля кетоконазола

• Автор: Папазова, Наталья Александровна
• Шифр специальности: 15.00.01
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 185 с. : 4 ил.

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
Глава 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Характеристика микозов
1.2. Химиотерапия микозов.Синтетические противогрибковые препараты
1.3. Использование полимеров в качестве мазевых основ
Заключение к главе
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Материалы исследования
2.1.1. Лекарственные вещества - клотримазол и кетоконазол
2.1.2. Вспомогательные вещества
2.2. Методы исследования
2.2.1. Изучение растворимости действующих веществ
2.2.2. Методики стандартизации клотримазола и кетоконазола в разработанных лекарственных формах
2.2.3. Методы определения физико-химических и технологических свойств вспомогательных веществ
2.2.4. Изучение кинетики высвобождения действующих веществ
из гелей
2.2.5. Микробиологические методы исследования гелей
2.2.6. Биологические методы исследования гелей
Заключение к главе
Глава 3. РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕЛЯ КЛОТРИМАЗОЛА
3.1. Экспериментальное и теоретическое обоснование технологии
и состава геля клотримазола
3.1.1. Изучение растворимости клотримазола
3.1.2. Изучение набухающей способности РАП

3.1.3. Изучение влияния различных факторов на структурно-механические свойства геля
3.1.3.1. Изучение влияния концентрации полимера на реологические характеристики гелей карбопола 974Р NF.
3.1.3.2. Влияние нейтрализующего агента на процесс структуро-образования гелей на основе карбопола 974Р NF
3.1.3.3. Влияние температуры на процесс структурообразования гелей на основе карбопола 974Р NF
3.2. Обоснование состава и технологии получения геля клотри-мазола
3.2.1. Изучение структурно-механических свойств геля юготри-мазола
3.2.2. Изучение фармацевтической доступности клотримазола из геля
3.3. Микробиологические исследования геля клотримазола.
3.3.1. Определение биологической активности геля клотримазола in vitro.
3.3.2. Сравнение биологической активности геля клотримазола и препарата-аналога Клотримазол крем1% (Шрея Лайф Саенсиз ПВТ Лтд, Индия)
3.3.3. Испытание геля клотримазола на микробиологическую чистоту
3.4. Изучение стабильности геля клотримазола в процессе хранения
3.4.1. Изучение условий хранения геля клотримазола
3.4.2. Изучение стабильности геля клотримазола в процессе хранения при выбранных условиях.
3.5. Изучение биологической безвредности геля клотримазола 1%
3.5.1. Изучение острой токсичности геля клотримазола

3.5.2. Изучение подострой и хронической токсичности геля кло-тримазола
3.5.3. Изучение аллергенного действия геля клотримазола
Выводы к главе
Глава 4. РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕЛЯ КЕТОКОНАЗОЛА
4.1. Экспериментальное и теоретическое обоснование технологии
и состава геля кетоконазола
4.1.1. Изучение растворимости кетоконазола
4.1.2. Изучение набухающей способности РАП
4.1.3. Изучение влияния различных факторов на структурно-механические свойства геля
4.1.3.1. Изучение влияния концентрации полимера на реологические характеристики гелей карбопола 974Р NF
4.1.3.2. Влияние нейтрализующего агента на процесс структуро-образования гелей на основе карбопола 974Р NF
4.2. Обоснование состава и технологии получения геля кетоконазола
4.2.1. Изучение структурно-механических свойств геля кетоконазола
4.2.2. Изучение фармацевтической доступности кетоконазола из
геля
4.3. Микробиологические исследования геля кетоконазола
4.3.1. Определение биологической активности геля кетоконазола
in vitro
4.3.2. Сравнение биологической активности геля кетоконазола
и препарата-аналога Низорал крем 2% (Янсен Фармацевтика, Бельгия)
4.3.3. Испытание геля кетоконазола на микробиологическую чистоту
4.4. Изучение стабильности геля кетоконазола в процессе хранения
4.4.1. Изучение условий хранения геля кетоконазола

Количественное и качественное определение клотримазола и примеси ((о-хлорфенил)дифенилметанола) в геле производили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием внешнего стандарта. В качестве внешнего стандарта предложено использовать субстанцию клотримазола (НД 42-9851-99 или другого зарегистрированного в РФ аналогичного качества). Время выхода клотримазола или (о-хлорфенил)дифенилметанола при одних и тех же условиях хроматографирования будет всегда постоянно и служит качественной характеристикой данных компонентов. Площадь пика клотримазола или (о-хлорфенил)дифенилметанола при одних и тех же условиях хроматографирования пропорциональна количеству данного компонента в пробе и служит количественной характеристикой данных компонентов [29,40].
Хроматографирование растворов проводили на хроматографе блочного типа фирмы "Bischoff" с ультрафиолетовым детектором Lambda 1010; колонка из нержавеющей стали типа Luna С18, длиной 250 мм и внутренним диаметром 4,6 мм с размером частиц - 5 мкм. Расход подвижной фазы - 0,7 мл/мин. Длина волны для клотримазола - 254 нм. Объём вводимой пробы - 20 мкл. Данные регистрировали и обрабатывали с помощью программы МультиХром версия 1.52Ь.
Методика 1. Количественное и качественное определение клотримазола в геле методом ВЭЖХ. Около 0,5 г (точная навеска) препарата помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют около 15 мл ацетонитрила, перемешивают в течение 10 минут, доводят объём раствора ацетонитрилом до метки. Полученный раствор сначала фильтруют через бумажный фильтр типа «синяя лента», затем через мембранный фильтр с диаметром пор 0,20 + 0,45 мкм, отбрасывая в каждом случае первые порции фильтрата (испытуемый раствор). Условия хроматографирования:
- жидкостной хроматограф высокого давления;
- колонка из нержавеющей стали размером 250 х 4,6 мм с сорбентом октаде-цилсиланом, с диаметром частиц 5 мкм Luna Cig;