Разработка технологии таблетированных лекарственных форм на основе нового полусинтетического производного бетулина, обладающего противотуберкулезной активностью

• Автор: Погребняк, Людмила Владимировна
• Шифр специальности: 15.00.01
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Пятигорск
• Количество страниц: 129 с. : 6 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Тритерпеноиды, строение, классификация, биологическая активность
1.2. Теоретически обоснованный синтез лекарственных веществ с заданными фармакологическими свойствами
1.3. Туберкулез, лечение, механизмы действия противотуберкулезных средств
1.3.1. Препараты, применяемые для лечения туберкулеза
1.4. Табдетированные лекарственные формы. Современное состояние вопроса
1.4.1. Прессуемые вещества, их влияние на качество таблеток
1.4.2. Роль вспомогательных веществ в создании таблеток
1.4.3. Исследования по таблетировапшо лекарственных веществ
Заключение по обзору литературы
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Объекты исследования
2.2. Технологические методы исследования
2.2. Физико-химические методы исследования
2.3. Биологические методы
2.3.1. Объекты исследования
2.3.2. Острая токсичность
2.3.3. Определение гепатотоксичности
2.3.4. Определение чувствительности микобактерий туберкулеза
2.3.5. Определение антимикробной активности
2.3.6. Определение перекисного окисления липидов in vitro
2.3.7. Определение перекисного окисления липидов in vivo
2.4. Методы статистической обработки результатов
ГЛАВА 3. ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ СЫРЬЯ
3.1. Технологические исследования сырья коры березы
3.1.1. Изучение товароведческих и технологических характеристик вторичных отходов коры березы
3.2. Технология суммарного тритерпеноидного фитокомплекса из коры березы и выделение субстанции бетулина
3.2.1. Получение суммарного фитокомплекса из коры березы
3.2.2. Выделение субстанции бетулина из суммарного фитокомплекса
ГЛАВА 4. ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И ТЕХНОЛОГИЯ НАПРАВЛЕННОГО СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ БЕТУЛИНА
4.1. Общая методика теоретического прогнозирования
4.2. Прогнозирование биологического действия бетулина и его синтетических производных
4.3. Технология синтеза дихлорциклопропанового производного бетулина (циклобета)

Выводы к главе
ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ БЕТУЛИНА И ЕГО СИНТЕТИЧЕСКОГО ДИХЛОРЦИКЛОПРОПАНОВОГО ПРОИЗВОДНОГО (ЦИКЛОБЕТА)
5.1. Изучение общетоксического действия бетулина и циклобета
5.1.1. Острая токсичность
5.1.2. Определение гепатотоксичности бетулина и циклобета
5.2. Противотуберкулезная активность циклобета
5.3. Влияние циклобета на микрофлору кишечника
5.4. Подбор оптимальной дозы циклобета
Выводы к главе
ГЛАВА 6. ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ НОВОГО
ДИХЛОРЦИКЛОПРОПАНОВОГО ПРОИЗВОДНОГО БЕТУЛИНА (ЦИКЛОБЕТА)
6Л. Изучение перекисного окисления липидов in vitro
6.2. Изучение перекисного окисления липидов in vivo
Выводы к главе
ГЛАВА 7. ИССЛЕДОВАНИЯ ПО РАЗРАБОТКЕ СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК ДИХЛОРЦИКЛОПРОПАНОВОГО ПРОИЗВОДНОГО БЕТУЛИНА (ЦИКЛОБЕТА)
7.1. Изучение основных физико-химических и технологических свойств субстанции циклобета и прогнозирование способа получения таблеток
7.2. Разработка оптимальных условий гранулирования и таблетирования субстанции циклобета
7.3. Разработка состава и технологической схемы производства таблеток циклобета
7.4. Стандартизация таблеток циклобета
Выводы к главе
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА
ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Изыскание эффективных лекарственных средств на основе природных соединений для профилактики и лечения различных заболеваний относится к числу актуальных проблем современной фармации. Препараты, содержащие тритерпеноиды и соответствующие фитокомплексы, обладают широким спектром биологического действия, который связан с влиянием этих соединений на различные группы ферментных систем (каталазу, пероксидазу, карбоксипептидазу, ацетилхолинэстеразу и т.д.). Тритерпеноиды способны вызывать противосклеротический, противовоспалительный, антиаллергический, желчегонный эффекты. Заслуживает внимания свойство природных тритерпеноидов служить исходным материалом для полусинтеза производных с наиболее выраженным фармакотерапевтическим действием. Такой опыт уже имеется в отношении производных глицирризиновой кислоты, создание которых позволило тритерпеноидам солодки занять свое место во всех областях медицинской практики.
Другой перспективной моделью для реализации усиления терапевтического воздействия и расширения спектра фармакологического влияния являются тритерпеноиды, выделенные из коры березы, в частности, бетулин. Бетулин по химической структуре представляет собой 20(29)-лупен-Зр,28-диола. Вещество обладает антисептическими свойствами, т.е. может быть использовано как предмет компьютерного прогноза биологической активности, причем в таком социально значимом, востребованном направлении как синтез производных противотуберкулезного действия. Перспективным направлением является создание высокоэффективных лекарственных средств, способных ингибировать полирезистентные микобактерии туберкулеза.
Использование современных компьютерных технологий при исследовании структурных особенностей отдельных классов веществ открывает перспективы теоретического синтеза и прогнозирования

2.3.2. Острая токсичность
Определение острой токсичности проводили на белых крысах методом
Кербера с учетом рекомендаций фармакологического комитета о максимально допустимом количестве жидкости, вводимом перорально [48].
Дихлорциклопропановое производное бетулина вводили однократно в диапазоне доз 10-5000 мг/кг в виде водного раствора в объеме 2 мл перорально. Время наблюдения 14 суток. Ш50 рассчитывали по формуле:
Т(2С1)

где 1ЛЗюо - доза изучаемого вещества, которая вызвала гибель всей группы животных
с1 - интервал между каждыми двумя смежными дозами
ъ - среднее арифметическое из числа животных, у которых наблюдалась учитываемая реакция под влиянием каждых двух смежных доз п - число животных в каждой группе
2.3.3. Определение гепатотоксичности
Гепатотоксичность определяли по продолжительности этаминал-
натриевого сна [58]. Для исследования гепатотоксичности животным интрагастрально вводили бетулин или производное бетулина в дозе 50 мг/кг в виде водного раствора в объеме 1 мл/100 г массы тела. Контролем служили интактные животные и группа животных, получавших физиологический раствор в объеме 1 мл/100 г. Через сутки животным внутрибрюшинно вводили этаминал натрия в дозе 30 мг/кг. Отмечалось время засыпания каждого животного и продолжительность сна.
2.3.4. Определение чувствительности микобактерий туберкулеза
Материалом для испытания являлись микобактерии туберкулеза (МБТ,
штаммы) выделенные непосредственно у больных, находящихся на лечении в Диспансере.
Для определения устойчивости МБТ применялся ускоренный нитрат-редуктазный метод, разработанный в ЦНИИ туберкулеза РАМН [70].