Поиск фармакологических мишеней для терапии рака молочной железы на основе компьютерного моделирования регуляции клеточного цикла

• Автор: Коборова, Ольга Николаевна
• Шифр специальности: 03.01.09
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 156 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Общие принципы регуляции клеточного цикла в норме
1.1.1. Клеточный цикл
1.1.2. Контроль клетки за прохождением клеточного цикла
1.1.3. Апоптоз
1.2. Признаки опухолевой клетки
1.3. Патологические механизмы, ведущие к возникновению и прогрессии рака молочной железы
1.4. Классификация рака молочной железы
1.5. Регуляторные сети
1.6. Методы анализа регуляторных сетей
1.6.1. Статические методы анализа регуляторных сетей
1.6.2. Динамические методы анализа регуляторных сетей
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Сеть регуляции клеточного цикла
2.2 Данные об экспрессии генов в норме и при раке молочной железы
2.3. Программа выявления перспективных фармакологических мишеней ИЕктЕх
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Анализ информации о регуляции клеточного цикла, экспрессии белков в норме и при раке молочной железы
3.2. Метод дихотомического моделирования регуляторных сетей
3.3. Моделирование клеточных процессов в норме

3.4. Моделирование патологических процессов
3.5. Идентификация фармакологических мишеней
3.5.1. Остановка клеточного деления
3.5.2. Стимуляция апоптоза
3.6. Верификация метода
3.7. Поиск и экспериментальная валидация перспективных фармакологических мишеней для клеточной линии MCF-7 рака молочной железы
3.7.1. Поиск перспективных фармакологических мишеней для достижения синергетического эффекта с противоопухолевым веществом Rita
3.7.2. Валидация найденных мишеней в эксперименте
3.7.3. Моделирование блокады и активации комбинации противоопухолевых мишеней, предсказанных PASS
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ
А. Список генов/бел ков/белковых комплексов регуляторной сети
Б. Список гипер- и гипоэкпрессируемых генов для четырех групп рака молочной железы
1. Генерализированный рак молочной железы
2. НЕ112/пеи-положительная карцинома молочной железы
3. Карцинома протоков молочной железы
4. Инвазивная карцинома протоков молочной железы и/или узловые метастазы

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ
Сигнальная (регуляторная) сеть - сеть, узлы которой характеризуют молекулярные биологические объекты (белки, гены, РНК, эндогенные метаболиты и др.), а ребра - функциональные взаимодействия между этими объектами. Биологическая сигнальная (регуляторная) сеть отражает химические процессы, посредством которых клетки определяют и реагируют на изменения окружающей среды. Такая сеть отражает регуляцию различных клеточных процессов, например, процессы деления или гибели клеток.
Регуляторные мотивы - подграфы биологической сети, которые встречаются чаще, чем в случайно сгенерированных сетях.
Эффектор - молекула (низкомолекулярное соединение, белок, РНК), которая присоединяется к белку и изменяет его активность.
«Bi-fan» мотивы - мотивы регуляторной сети, которые состоят из регуляторов, влияющих на одинаковое количество эффекторов.
Регулятор - молекула (низкомолекулярное соединение, белок, РНК), которая регулирует или контролирует активность другой молекулы. В генетике регулятор соответствует гену, который кодирует белок, способный репрессировать или активировать экпрессию другого гена.
Антимитогены - факторы, блокирующие переход клеток из G0-фазы к клеточному делению.
Митогены - факторы, вызывающие переход клеток из GO-фазы к клеточному делению. К митогенам относятся факторы роста.
Сигнальный (регуляторный) путь - группа молекул в клетке, которые работают вместе для управления одной или более клеточной функцией, например, деление или гибель клеток. После того, как первая молекула в пути получает сигнал, она активирует другую молекулу. Этот процесс повторяется до тех пор, пока активируется последняя молекула пути и осуществляется функция клетки в ответ на сигнал.

распространенным и подробным описанием процессов в клетке, и могут быть представлены на разных уровнях (рис. 1.6):
1) это может быть просто изображение топологии сети, где связь представляет собой ассоциацию между белками и/или генами или корреляцию между профилями их экспрессии (рис. 1.6, А);
2) направление взаимодействий между белками и/или генами, подразумевающее наличие причинно-следственной связи. Например, ген А непосредственно влияет на экспрессию гена С, но не наоборот (однако, это может происходить косвенно через цепь С—>В——>А) (рис. 1.6, Б);
3) следующий уровень - это добавление информации о том, является ли взаимодействие стимулирующим или ингибирующим (рис. 1.6, В). На рис. 1.7 представлена сеть регуляции апоптоза, содержащая стимулирующие и ингибирующие взаимодействия между белками и генами;
4) наконец, учитываются константы скорости реакций между белками и другие характеристики взаимодействий, известные из экспериментов (рис. 1.6, Г).