Поведенческий анализ серотонин истощающего эффекта хлорпромазина

• Автор: Хабарова, Марина Юрьевна
• Шифр специальности: 03.00.13
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1998
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 104 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ.
ВВЕДЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Классификация и характеристика психотропных препаратов
1.2. Общая характеристика нейролептиков (НЛ)
1.2.1. Классификация НЛ
1.2.2. Клиническое применение
1.2.3. Побочные эффекты
1.3. Механизм действия НЛ
1.3.1. Множественность мишеней
1.3.2. Блокирование рецепторов дофамина (ДА)
1.3.3. Шизофрения
1.3.4. Теория деполяризационного блока
1.3.5. Структуры мозга, вовлеченные в деполяризационный блок
1.3.6. Деполяризационный блок как основной терапевтический эффект НЛ
1.3.7. Противоречия и сравнения гипотез о способе действия НЛ
1.4. Эффекты НЛ, полученные на модельных беспозвоночных
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
2.1. Объект исследования
2.2. Определение возраста и обозначение стадий развития
2.3. Поведенческие эксперименты
2.4. Наблюдения за формированием и развитием яиц
2.5. Фармакологические воздействия
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ
3.1. Анализ поведения взрослых моллюсков в течение первых суток воздействия хлорпромазина (СР2)
3.2. Анализ поведения взрослых моллюсков при многодневном воздействии СР2
3.2.1. Влияние на скорость локомоции
3.2.2. Влияние на частоту открытия пневмостома
3.2.3. Влияние на продолжительность открытия пневмостома
3.2.4. Влияние на формы ответных реакций при раздражении щупальца
3.2.5. Влияние на количество съеденной пищи
3.2.6. Обсуждение
3.3. Влияние серотонина (5-НТ) и его биохимических предшественников на поведение взрослых интактных моллюсков
3.3.1. Действие 5-НТ
3.3.2. Действие 5-гидрокси-Ь-триптофана (5-НТР)
3.3.3. Действие триптофана
3.3.4. Обсуждение
3.4. Влияние 5-НТ и его биохимических предшественников на поведение моллюсков со сниженным под действием CPZ уровнем 5-НТ
3.4.1. Действие 5-НТ
3.4.2. Действие 5-НТР
3.4.3. Действие триптофана

3.4.4. Обсуждение
3.5. Влияние длительного воздействия СРг на процесс откладки яиц
3.5.1. Обсуждение
3.6. Влияние CPZ на процесс эмбриогенеза моллюсков
3.6.1. Обсуждение
ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ВВЕДЕНИЕ.
Настоящее диссертационное исследование посвящено одной из актуальных проблем, стоящих перед психофармакологией, - механизму действия лекарственных средств, которые в англоязычной литературе обычно обозначаются термином антипсихотики, а в русскоязычной -нейролептики. Прошло более 40 лет с тех пор, как HJI (список сокращений С. 5) начали с успехом применяться в психиатрической клинике, но природа их эффективности до сих пор остается нераскрытой. Этим, несомненно, затрудняется поиск новых, еще более эффективных препаратов.
Наиболее популярная, т.н. дофаминовая, гипотеза связывает терапевтический эффект НЛ с тем, что они блокируют ДА-рецепторы, снижая тем самым патологически повышенный тонус ДА-ергической системы мозга (Seeman et al., 1975, 1976; Grace, 1991, 1992; Leysen et al., 1993). Однако на пути дофаминовой гипотезы и ее позднейших модификаций стояла и стоит непреодолимая трудность: для блокирования рецепторов требуются минуты, а для изменения поведения больных — недели.
В ходе исследований коллектива Лаборатории сравнительной физиологии ИБР РАН, к которому вскоре присоединилась группа канадских коллег, был обнаружен ранее не известный способ действия НЛ — способность существенно снижать содержание ДА и/или 5-НТ в нервной ткани (Baker et al., 1995; Sakharov et al., 1996). Основные эксперименты проводились на далеких от человека модельных объектах (моллюски, ан-нелиды), но результаты экспериментов позволили сформулировать рабочую гипотезу, приложимую к клинической психофармакологии, согласно которой именно истощающий МА-ергический эффект может лежать в основе терапевтического действия НЛ.
Непреходящая ценность сравнительно-физиологического подхода подтверждается всем прошлым опытом физиологии и фармакологии нервной системы, ведь именно использование беспозвоночных модельных объектов позволило обнаружить и доказать нейротранемиттерную функцию таких важнейших сигнальных молекул, как 5-НТ, ДА, глутамат и

2.4. Наблюдения за формированием и развитием яиц.
При изучении процесса откладки яиц половозрелых аквариальных моллюсков содержали в 0,5, 1 и 2 мкМ водных растворах CPZ в течение 4 недель. Отложенные ОПЫТНЫМИ (n 0,5CPZ=5; n 1CPZ=15 И n 2CPZ=5) и контрольными (три группы, в каждой п=7) животными кладки рассматривались под бинокуляром.
Процесс откладки яиц опытными и контрольными животными оценивался по следующим параметрам:
(1) суммарное число отложенных яйцевых капсул;
(2) суммарное число отложенных кладок;
(3) число отложенных яйцевых капсул к числу отложенных кладок, т.е. средний размер кладки.
Учитывались и нарушения в процессе инкапсуляции яиц, а именно: наличие зародышей без яйцевой капсулы, пустых капсул и полиэмбрио-нии (больше одного зародыша в яйце).
Результаты обрабатывали на IBM РС586 с использованием программы "STATISTICA. Все оцениваемые параметры процесса откладки яиц были пронормированы и выражены как средние значения на одну особь в день. Сравнение полученных данных проводилось по t-критерию Стьюдента.
Для зародышей больших прудовиков, полученных от интактных аквариальных моллюсков, определялись концентрации CPZ, дающие 50% смертность эмбрионов в первые сутки инкубации (действующая концентрация), начиная с разных стадий развития. Инкубировали яйцевые капсулы без оболочки кладки, начиная со следующих стадий эмбриогенеза: El8 (гаструла), Е30 (ранний велигер), Е50 (начало метаморфоза) и Е100 (непосредственно перед вылуплением) (цифры обозначают стадию развития в процентах, соотношения с возрастом зародышей по другим классификациям приведены в Таблице 2, С. 28). Наблюдение за развитием проводилось визуально под бинокуляром. Для определения действующей концентрации CPZ было исследовано по 100 яйцевых капсул каждой стадии развития.