Молекулярный докинг при исследовании белок-лигандных комплексов

• Автор: Скворцов, Владлен Станиславович
• Шифр специальности: 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1998
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 96 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Оглавление
Список сокращений
Введение
Цель работы
Основные задачи работы
Положения, выносимые на защиту
Литературный обзор
Локирование целой молекулы: виртуальный скрининг
Фрагментарные методы: создание лигандов de novo
Методы оптимизации счета
Материалы и методы
Аппаратная база работы
Программная база работы
Оптимизация комплекса двух молекул
Оптимизация конформации лиганда при поиске в базах данных
Моделирование полного цитохрома Ь5
QSAR модели и их параметры
Параметры работы программы DockSearch
Информационные ресурсы, использованные в работе
Результаты и обсуждение
Программа DockSearch
Оценка эффективности программы DockSearch
Уточнение результатов докинга
Полностью автоматизированная процедура локирования
Моделирование комплекса цитохром Р450саш - цитохром bs

Моделирования полного цитохрома Ь5
Моделирование комплексов цитохромов Р450саш и Ь5
Применение программы ОоскЗеагсЬ при поиске низкомолекулярных лигандов для ферментов
1. Поиск лигандов к ферментам с известной трехмерной структурой
2. Поиск лигандов к моноаминоксидазе А - ферменту с неизвестной
трехмерной структурой
Заключение
Выводы
Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
SPL - Sybyl Programming Language.
QSAR - Quantitative Structure-Activity Relationship.
PDB - Protein Data Bank.
Kd - константа диссоциации.
CoMFA - Comparative Molecular Field Analysis.
R2 - коэффициент множественной корреляции.
R2cv - коэффициент множественной корреляции для анализа со скользящим контролем.
RMSD - среднеквадратичная разность расстояний между тождественными атомами.
fl-bs - модель полной структуры цитохрома Ь5. t-b5 - водорастворимый фрагмент цитохрома Ь5.
SCR - структурно-консервативные регионы.
МАО-А - моноаминоксидаза А

значение ИМЭБ, безусловно, можно считать удовлетворительным для предсказания. Таким образом, докинг позволил, как выявить участки связывания лигандов на белковой поверхности, так и определить расположение на них соответствующих лигандов.
Таблица 4. Сравнение гипотез о строении комплексов с реальными кристаллическими структурами.
Код в РОВ Число неводородных атомов лиганда Число комплексов Минимальное значение КМБО (А) Ранг комплекса с наименьшим значением ЫМЗО по величине скрытой поверхности
1абр 157 36
1Ьшт 35 3
1Ьбх 32 38
1срФ 49 1
1б17С 35 98
1е1Ь 33 181
1Ьрх 46 1
1ттЬ 32 25
1ттр 32 49
1тпс 25 27
Уточнение результатов докияга
Геометрическому докингу как методу определения структуры лиганд-белковых комплексов присущи некоторые недостатки. Во-первых, он предполагает неизменность конформаций лиганда и мишени, которые, в действительности, адаптируются друг к другу. Во-вторых, площадь скрытой поверхности отражает пространственную комплементарность взаимодействующих молекул, но не позволяет оценить энергию их взаимодействия и предсказать устойчивость комплексов. В принципе, может оказаться, что в реальном комплексе скрытая поверхность меньше максимально возможной, т.к. при этом более эффективно, скажем, кулоновское взаимодействие или образуются дополнительные водородные связи.
Перечисленные принципиальные недостатки удалось преодолеть, сочетая докинг с последующей оптимизацией структуры гипотетических