Разработка противоопухолевых препаратов направленного действия на основе фотосенсибилизаторов и антибиотиков антрациклинового ряда с использованием белковых векторов

• Автор: Гукасова, Надежда Вадимовна
• Шифр специальности: 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2000
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 112 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Фотодинамическая терапия - новое направление в лечении онкологических заболеваний
1.1.1 История становления метода
1.1.2 Агенты для фотодинамической терапии: фотосенсибилизаторы первого и второго поколений
1.1.3 Механизмы действия фотодинамической терапии
1.1.4 Опыт клинического применения фотодинамической терапии
и возможные пути повышения ее эффективности
1.2 Химиотерапия онкологических заболеваний с использованием антрациклиновых антибиотиков
1.2.1 Основные свойства антрациклиновых антибиотиков
1.2.2 Проблемы в области химиотерапии злокачественных новообразований
1.2.3 Применение полимерных носителей и векторных молекул для повышения селективности действия антрациклиновых антибиотиков в отношении опухоли
1.3 Возможности использования альфа-фетопротеина (АФП), эпидермального фактора роста (ЭФР) и его рецепторсвязывающего фрагмента (ЭФРфр) в качестве векторных молекул
1.3.1 Рецепторы АФП и ЭФР как мишени для химиотерапевтических воздействий
1.3.2 Основные свойства АФП, ЭФР и ЭФРфр

1.3.3 Возможные подходы для создания конструкций вектор-противоопухолевый агент
Глава 2. Материалы и методы
2.1 Выделение и очистка АФП
2.2 Выделение и очистка ЭФР
2.3 Синтез и очистка ЭФРфр
2.4 Оценка ростстимулирующей активности ЭФР и ЭФРфр в отношении культуры клеток фибробластов
2.5 Синтез и очистка конъюгатов
2.5.1 Синтез и очистка конъюгатов АФП и ЭФР с фотогемом и хлоринами
2.5.2 Синтез и очистка конъюгатов АФП и ЭФР с фталоцианинами
2.5.3 Синтез и очистка конъюгатов ЭФР и ЭФРфр с доксорубицином
2.6 Культивирование клеток
2.7 Определение цитотоксической активности препаратов in vitro
2.8 Определение противоопухолевой активности препаратов in vivo

2.9 Статистическая обработка результатов
Глава 3. Результаты и обсуждение
3.1 Получение конъюгатов фотогема, хлоринов, фталоцианинов и доксорубицина с АФП, ЭФР и ЭФРфр
3.2 Цитотоксическая активность конъюгатов фотогема, хлоринов и фталоцианинов с АФП и ЭФР
3.3 Сравнительный анализ цитотоксической активности конъюгатов ЭФР- ДРкд и ЭФР- ДРГд
3.4 Использование ЭФРфр в качестве векторной молекулы

3.4.1 Биологическая активность ЭФРфр
3.4.2 Цитотоксическая активность конъюгата ЭФРфр-ДР
3.4.3 Противоопухолевая активность конъюгата ЭФРфр-ДР in vivo 86 Выводы
Список литературы

3. неиммуногенность, позволяющая избежать аллергических реакций при повторных введениях препарата;
4. сохранение противоопухолевых свойств самого АА в результате связывания с носителем;
5. способность обеспечить направленную доставку АА в опухоль-мишень;
6. доступность, возможность использования синтезированных препаратов в клинике.
Механизм доставки АА в опухоль-мишень может быть связан с пассивным или активным транспортом препарата, и в зависимости от этого выделяют две группы носителей. “Пассивный” транспорт осуществляется за счет изменения в фармакокинетике препарата с преимущественным распределением в опухолевой ткани по сравнению с другими органами. К носителям, доставляющим АА в опухоль за счет пассивного транспорта относят синтетические полимеры, микросферы, наночастицы, липосомы, липопротеины (табл. 3). В основе “активного” транспорта лежит специфическое лиганд-рецепторное узнавание опухолевых клеток молекулой-носителем. К таким носителям относят моноклональные антитела, гормональные и белковые векторы (табл. 4).
Табл. 3. Основные виды носителей для пассивного транспорта, а также цитототоксическая активность (ЦТА) и противоопухолевые эффекты АА связанных с данными носителями (где ФХ - фосфатидилхолин, ДФХ -дистеароил-фосфатидилхолин, ХЛ - холестерол, КЛ - кардиолипин, ПЭГ -полиэтиленгликоль)
Носитель АА Эффект в отношении опухоли ссылка
1. полимеры: -агарозные гранулы ДР высокая ЦТА в отношении чувствительных и резистентных опухолевых клеток без [67]