Окислительный стресс во взаимодействиях опухоли и организма

• Автор: Шварцбурд, Полина Михайловна
• Шифр специальности: 03.00.02
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 1997
• Место защиты: Пущино
• Количество страниц: 43 с.; 20х15 см

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Среди фундаментальных проблем, общих для биофизики, клеточной биологии и медицины, важное место занимает проблема развития опухолевого процесса и изучение механизмов его регуляции. До настоящего времени проблема рака продолжает оставаться одной из наиболее актуальных и сложных в современной науке, что обусловлено стабильно высоким уровнем онкологической заболеваемости и часто неудовлетворительными результатами ее лечения. Механизмы взаимодействия опухоль - организм по праву считаются основополагающими в развитии опухолевого процесса, его системном влиянии, индуцирующим расстройство гомеостаза (прежде всего, как результат успешной конкуренции опухоли с тканями организма за жизненно важные метаболиты, витамины, антиоксиданты). В результате такой конкуренции, формируется стабильный дисбаланс между развивающейся опухолью и организмом, при котором именно опухолевые клетки приобретают более благоприятные условия для своего роста и повышенную устойчивость к повреждениям. Действительно, для большинства опухолевых клеток и их мембранных фракций характерен более низкий уровень . продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в сравнении с нормальными клетками. Наиболее вероятным субстратом ПОЛ в организме являются полиненасыщенные жирные- кислоты (ЖК). Известно, что многие опухолевые клетки содержат липопротеиновые гранулы с высоким уровнем содержания полиненасыщенных ЖК, в частности линолевой и арахидоновой ЖК. Неясно какие механизмы при этом позволяют опухолевым клеткам поддерживать высокую устойчивость к образованию продуктов ПОЛ, особенно когда количество и объем таких гранул в клетках возрастает. В году Оогтапйу Т.!_. выдвинул теоретическое положение, что если полиненасыщенные ЖК (ПНЖК) .имущественно входят в состав мембранных структур, то в таких клетках следует ожидать снижение устойчивости к ;4*Л-индуцированным летальным повреждениям. Напротив, ".имущественная аккумуляция связанных ПНЖК в составе £ | . '«неточных липид-содержащих гранул способна г щитить клетки, так как такие гранулы могут работать как — душки свободных радикалов (СР), снижая доступность
высокореактивных окислителей к мембранным структурам (основных индукторов апоптоза и некроза). Таким образом, характер внутриклеточного распределения ПНЖК может существенно влиять на устойчивость клеток к окислительным повреждениям. Теоретическое предположение Dormandy T.L. ранее не проверялась, вероятно, из-за отсутствия прямого метода, который бы позволил непосредственно измерить устойчивость к окислительному стрессу в одиночных, живых клетках и их внутриклеточных компартментах (в частности, в кластерах из опухолевых липопротеиновых гранул и в участках цитоплазмы, не содержащих эти гранулы).
Проблема взаимодействия опухоль-организм является основополагающей в прогрессии опухолевого процесса, его опосредованном, негативном действии на организм хозяина. Такое действие опухоли индуцирует каскад неспецифических нарушений функций различных органов и систем, непосредственно не связанных с локализацией первичной опухоли. Одним из проявлений негативного действия опухоли на организм опухоленосителя является увеличение содержания продуктов ПОЛ, появление некоторых модифицированных белков с большей устойчивостью к деструкции (как например, фибрин). Не изучено, принимают ли такие модифицированные белки участие в развитии комплекса вторичных болезней опухоленосителя, мало-зависящих от локализации первичной опухоли и известных также под названием “Паранеопластический синдром”. Проведение таких исследований представлялось важным, так как именно вторичные болезни часто являются непосредственной причиной смерти опухоленосителя. К числу таких болезней, прежде всего, следует отнести нарастающую эндотоксикацию опухоленосителя (эндотоксемия), которая развивается на фоне приобретенной гиперчувствительности организма к летальному действию эндотоксинов (в частности, к фактору некроза опухоли). Усиливаются также симптомы необратимой анемии и гиперферритинемии, сопровождающиеся массивными отложениями водонерастворимого ферритина в селезенке, хотя обычно ферритин является водорастворимым белком. В серии опытов in vitro O'Connel M.J. показал, что водорастворимый ферритин становится водонерастворимым

рПУХОЛЕВЫ ! РОСТ
МОБИЛИЗАЦИЯ И ТРАНСПОРТ ЖИЗНЕННОВАЖНЫХ
метаболитов ХОЗЯИНА В ОПУХОЛЬ

ВЫСОКАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК К ОКИСЛИТЕЛЬНЫМ ПОВРЕЖДЕНИЯМ

ВЫЖИВАНИЕ НЕКОТОРЫх1 ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК 1 ПРИ ЭНДОТОКСИКАЦИИ
МЕТ АБОЛ ИСТИЧЕСКАЯ ДЕПРЕССИЯ КЛЕТОК ХОЗЯИНА КАК ОСНОВА ДЛЯ РОСТА КЛЕТОЧНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ
"ЗАЩИТНОЕ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ТКАНЕВОЕ ПОЛЕ", ФОРМИРУЮЩЕЕСЯ ЛОКАЛЬНО ВОКРУГ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК
ФОРМИРОВАНИЕ ЛОКАЛЬНЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦЕНТРОВ , КАК а СЕЛЕЗЕНКЕ) Гн
МОБИЛИЗАЦИЯ И ТРАНСПОРТ АНТИОКСИДАНТОВ ХОЗЯИНА
Опухолевые клетки

1 СИНТЕЗ ЭНДОТОКСИНОВ (КАКФНО)
РАЗРУШАЮЩИЕСЯ КЛЕТКИ ОПУХОЛЕНОСИТЕЛЯ КАК индукторы СПЛЕНОМЕГАЛИИ И АКТИВАТОРЫ ТКАНЕВЫХ МАКРОФАГОВ
ПРИОБРЕТЕНИЕ ОПУХОЛЕНОСИТЕЛЕМ НИЗКОЙ УСТОЙЧИВОСТИ к ОКИСЛИТЕЛЬНЫМ ПОВРЕЖДЕНИЯМ

Т ПОВРЕЖДЕНИЯ НЕКОТОРЫХ КЛЕТОК ХОЗЯИНА

IЭНДОТОКСИМИЯ I 1_ ХОЗЯИНА

Рис. 16. Интегральная схема, объясняющая происхождение опухоль-индуцированной эндотоксикации и анемии хозяина как результат противостояния двух антагонистических тканевых центров: 1) защитного, противо-воспалй-
тельного “опухолевого поля", формирующегося из фенотипически нормальных клеток, непосредственно окружающих опухоль; 2) воспалительных, локальных очагов, формирующихся в селезенке, которая при этом становится основным источником генерации эндотоксинов в организме опухоленоснтеля. Это противостояние развивается на фоне высокой устойчивости опухолевых клеток к повреждающему действию окислительного стресса и при потери такой устойчивости у большинства нормальных, тканей и клеток опухоленоснтеля.