Синтез аналогов ретиналя, содержащих электроно-плотные метки, и их реакция с бактериоопсином

• Автор: Шевяков, Сергей Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2000
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 104 с. : ил

СОДЕРЖАНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР “Основные реакции и синтетические подходы,
используемые для получения производных и аналогов ретиноидов”
1. Реакция Виттига
2. Реакция Хорнера-Эммонса
3. Реакция Петерсона
4. Синтезы с использованием сульфонов
5. Реакция Реформатского
6. Альдольно-кротоновая конденсация
7. Конденсация карбонильных соединений с силильными
и виниловыми эфирами
8. Синтезы с участием ацетиленовых интермедиатов
и купратных реагентовкоторых аминокислотных
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Обоснование выбора структур аналогов ретиналя, содержащих электроно-плотные метки
Моделирование хромофорной полости БР
Синтез аналогов ретиналя, содержащих электроно-плотные метки
1. Получение стабильного я-комплекса из
132-11,12-дидегидрорегиналя и дикобальтоктакарбонила
2. Синтез аналогов ретиналя с замещенным
триметилциклогексеновым кольцом
2.1 Синтез С5-фосфоната со сложноэфирной
терминальной группой
2.2 Синтез С5-фосфоната с терминальной нитрильной группой
2.3 Получение стабильного л-комплекса из аналога ретиналя
с терминальной тройной связью и дикобальтоктакарбонила
2.4 Синтез аналога ретиналя, содержащего ферроценовый фрагмент
Взаимодействие аналогов ретиналя с бактериоопсином
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА
Список условных обозначений и сокращений:
Ас - ацетил
АсгО - уксусный ангидрид В' - основание (base)
БР - бактериородопсин
БО - бактериоопсин
BuLi-бутиллитий
DIBAH - диизобутилалюмогидрид
4-DMAP - 4-диметиламинопиридин
DMFA (ДМФА) - диметилформамид

KOt-Bu - третбутилат калия LDA - N ,N-HHK3onpoi I ил амид лития LICA - изопропилциклогексиламид лития Me - метил
NaOMe - метилат натрия NBS - N-бромсукцинимид ПМ - пурпурные мембраны Ph - фенил Ру - пиридин
SB - основание Шиффа с н-бутиламином
SBbC - протонированная форма основания Шиффа
p-TsOH - п-толуолсульфокислота
THF - тетрагидрофуран
t-Boc - трет-бутилоксикарбонил
TMS - триметилсилил
ЯМР - ядерный магнитный резонанс
Введение

Производные витамина А (ретиноиды) объединяют три группы соединений, отличающиеся природой терминальной полярной группы. К ним относят ретинол (2), ретиналь (3) и ретиноевую кислоту (4) (рис.1). Потребности человека и животных в ретиноидах удовлетворяются как за счет наличия в пище витамина А, так и благодаря содержанию в ней провитаминов А - каротиноидов, которые способны превращаться в организме в ретиноиды под действием некоторых ферментов. Наиболее важным провитамином А является р-каротин (1) [1-5].
Рис.1. Основные представители производных ретиноидов.
Центральное место среди ретиноидов по физиологической важности занимает альдегид витамина А - ретиналь и его стереоизомеры, которые входят в состав хромофорных групп большого класса ретинальсодержащих белков, функция последних связана с преобразованием энергии светового кванта в химическую или в физиологический ответ. Основные ретинальсодержащие белки представлены в табл. 1.
В 1971 г. Оез1егЬеИ и Бгоескешиз [6] открыли бактериородопсин (БР) -ретинальсодержащий белок - в пурпурных мембранах (ПМ) экстремально галофильной бактерии На1оЪас1епит ваИпапит. В дальнейшем было показано, что он функционирует в клетке галобактерий как светозависимый протонный насос. БР оказался хронологически первым ретинилиденпротеидом, для которого была установлена полная аминокислотная последовательность.
Весь временной интервал исследований БР как уникальной протон-транспортирующей фотосистемы (1970-2000 гг.) условно можно разделить на три

дальнейшие развитие в работах Duhamel [65-67], предложившему получение ретиналя (3) конденсацией литиевого производного силильного эфира (145) с карбонильным соединением (65) (пример 7-2).
Схема
Примеры ключевых реакций в синтезе ретиноидов Конденсация карбонильных соединений с силильными и виниловыми эфирами

Реагенты: (a) TiCl4, -78°С, (Ь) 90% АсОН или 10% Н3Р04, я-TsOH; (с) ‘BuLi / EtzO, -78°С; (d) 1M НС1.
8. Синтезы с участием ацетиленовых интермедиатов и купратных
реагентов
В основе данной группы синтетических методов лежат реакции Гриньяра и Нефа -взаимодействие карбонильных соединений с ацетиленилидами щелочных металлов или реактивами Иоцича, с последующей стереоселективной трансформацией тройной связи в образующихся ацетиленовых спиртах в сопряженную диеновую систему с заданной Е-или Я-конфигурацией (рис.2).
К этой же группе методов относятся способы введения различных заместителей по