Реакции кросс-сочетания и восстановительного сочетания в синтезе биологически активных производных кумаринов

• Автор: Ганина, Ольга Григорьевна
• Шифр специальности: 02.00.08
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 139 с. : ил.

Елава Е ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1Л. Реакция Сузуки Мияура
1.2. Палладий-катализируемое аминирование
1.3. Реакции восстановительного сочетания с участием
арильных производных непереходных элементов
1.4. Биологическая активность пиранокумаринов, фуранокумаринов
и их аналогов
Елава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Синтез неофлавоноидов с участием реакции Сузуки
2.2. Синтез полиметоксизамещенных 4-аминокумаринов
на основе трифлатов кумаринов
2.2.1. Некаталитическое аминирование
2.2.2. Палладий-катализируемое введение азолов и амидов в 4-положение метоксизимещенных кумаринов
2.3. Синтез бензопирановых производных с применением арильных орто-замещенных производных висмута
2.4. Синтез бензопирановых производных с
применением свинецорганических производных
2.5. Синтез дигидроизохинолиновых производных с применением реакций восстановительного сочетания
2.6. Цитотоксические исследования ряда синтезированных неофлавоноидов
Елава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. Общие условия, реагенты и растворители
3.1.1. Приборное обеспечение
3.1.2. Общие условия
3.1.3. Очистка растворителей
3.1.4. Синтез и очистка исходных соединений
3.2. Синтез неофлавоноидов с участием реакции Сузуки
3.3. Синтез полиметоксизамещенных 4-аминокумаринов на
основе трифлатов кумаринов
3.4. Синтез бензопирановых производных с применением арильных орто-замещенных производных висмута
3.5. Синтез бензопирановых производных с применением
свинецорганических производных
3.4. Синтез дигидроизохинолиновых производных с применением реакций восстановительного сочетания
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА
Настоящая работа посвящена разработке методик синтеза неофлавоноидных производных, имеющих в 4-положении кумаринового скелета гетероарильный или аминовый фрагмент, с кислородсодержащими заместителями, а также тетрациклических бензопирановых и изохинолиновых производных кумаринов исходя из 4-гидроксикумарина.
Система микротрубочек тубулина была открыта несколько десятилетий назад. Она играет важную роль в жизни клетки, в частности, отвечает за формирование веретена деления, образующегося на стадии профазы процесса митоза (неполового деления клеток). Клинический и коммерческий успех двух противоопухолевых препаратов “Таксола” и “Таксотера” (Taxol, Taxotere) привел к возрождению интереса к поиску новых ингибиторов для митотического веретена, как к одному из средств борьбы с раком [1].
Первыми агентами, проявившими антитубулиновую активность, которая заключается в блокировании митоза клетки за счет ингибирования полимеризации тубулина, были алкалоиды vinca и колхицин I, открытые ранее [2] (Рис.1). В последнее время появилось новое поколение тубулиновых ядов, таких как: МТС [3], комбретастатин А-4 (combretastatin) II [4] (Рис. 1), ротенон (rotenone) [5], подофиллотоксин (podophyilotoxin) [6-7] и др. Широкое применение этих производных обусловлено тем, что они менее токсичны, чем агенты первого поколения. Это стало причиной исследований и синтеза большого количества производных и аналогов комбретастатина, направленных на повышение растворимости, стабильности, а также терапевтического индекса получаемых соединений (баланс биологической активности - токсичности при клинических испытаниях).

Анализ “структура - физиологическая активность соединения”, проведенный на ингибиторах тубулина, показал, что эти вещества должны содержать двойную г/мс-связь с двумя некомпланарными поликислородсодержащими арильными или гетероарильными фрагментами [8-9].
Этим требованиям удовлетворяют флавоноидные производные, такие как кверцетин и генистеин [10-12]. В последнее время из природных объектов были выделены различные неофлавоноидные (4-фенилкумариновые) производные, проявляющие антитубулиновую активность [13-16]. Эти соединения не только содержат некомпланарные ароматические кольца, подобно комбретастатину, но и в отличие от него не дезактивируются за счет цис-трапс изомеризации, что значительно повышает их эффективность.
Кроме того, в 2003 г Ж.-П. Фине и В. Пейро были получены первые два представителя 4-арил ку маринов III (Рис. 1), проявляющих высокую цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам человека, сопоставимую с таковой для таксола и комбретастатина [17].
Многие исследования показывают, что действие этих соединений заключается в нарушении обратимости процесса полимеризации и деполимеризации а- и р-тубулина [17], что приводит к нарушению формирования митотического веретена, образование которого предшествует делению клетки.
Кумариновое ядро входит в скелет многих природных соединений, проявляющих физиологическую активность, таких как 4-гидрокси-3-(3',4'-метилендиоксифенил)-5,6,7-триметоксикумарин IV, выделенный из Milettia griffoniana [18], антибиотик новобиоцин V [19-20], выделяемый из Eclipta alba веделолактон VI, применяемый как антидот при укусе змеи [21] (Рис. 2).

синтеза асимметрических 1,Г-бинафтильных производных. В некоторых реакциях энантиоселективность достигает 95% [238-239].
'-В1К^о
МдВг
С(0)И
(В)-сульфоксид, И = /-РЮ (ф-сульфоксид, И
С(0)И
(К)-бинафтил 90%, 95% е.е. (ф-бинафтил 65%, 95% е.е.
Позднее Очиай с сотр. показали, что хиральные йодонивые соли могут применяться для энантиоселективного арилирования (3-кетоэфиров, однако, стереоселективность в этих реакциях была умеренной [240].
В случае свинецорганических арилирующих агентов энантиоселективное арилирование проводили в присутствии хирального основания (второй подход). Так, использование системы: арильный триацетат свинца - хиральный лиганд, приводит лишь к незначительной энантиоселективности при арилировании |3-кетоэфиров [241-244], однако, применение системы реагентов: АгРЬ(ОАс)3 - Ви1л - хиральное основание -молекулярные сита 4А, в случае арилирования фенолов и анилинов позволяет поднять энантиоселективность арилирования до 90-95% [245-246].
= О, N4