Синтез 6,7-замещенных 3-амино-2-гидроксинафтазаринов и их трансформация в природные пигменты морских ежей и их аналоги

• Автор: Полоник, Никита Сергеевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Владивосток
• Количество страниц: 104 с.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
I 1 Распространение в природе и биологическая активность 6,7-
замещенных 2,3-дигидроксинафтазаринов
1.2. Методы синтеза 6,7-замещенных 2,3-дигидроксинафтазаринов
1.3. Синтез и биологическая активность нитронафтохинонов
1.4. Аминонафтохиноны: распространение в природе и биологическая активность
1.5. Синтез и биологическая активность аминонафтохинонов
Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Взаимодействие 2,3-дихлорнафтазарина с нитритом натрия. Синтез 2,3-дигидроксинафтазарина (спиназарина)
2.2. Взаимодействие 6,7-замещенных 2,3-дихлорнафтазаринов с нитритом натрия
2.3. Сравнительное изучение восстановления 6,7-замещенных 2-гидрокси-3-нитронафтазаринов дитионитом натрия и сульфидом натрия. Синтез 6,7-замещенных З-амино-2-гидроксинафтазаринов
2.4. Синтез эхинаминов АиВ
2.5. Региоселективный синтез эхинамина А и его метального гомолога.
2.6. Кислотно-катализируемая конверсия 6,7-замещенных З-амино-2-
гидроксинафтазаринов в 2,3-дигидроксинафтазарины. Синтез спиназаринов и эхинохрома
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ источников
БЛАГОДАРНОСТИ
ВВЕДЕНИЕ
Морские ежи Scaphechinus mirabilis, Strongylocentrotus nudus являются богатыми источниками гидроксилированных нафтохинонов, в основном ряда нафтазарина (5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона) [1-3]. На основе одного из пигментов морских ежей - эхинохрома в ТИБОХ им. Г.Б.Елякова ДВО РАН создан лекарственный препарат Гистохромк [4], который применяется для лечения инфаркта миокарда [5], травм и ожогов глаз [6], геморрагического инсульта [7]. Однако, широкое применение Гистохрома11 затруднено вследствие малой доступности исходного сырья, сложностей, связанных с его добычей, транспортировкой, обработкой и высоких экономических затрат, связанных с выделением эхинохрома фармакопейной чистоты. Единственным вариантом удовлетворения растущих потребностей медицины в эхинохроме, составляющих по первичным оценкам около 2 кг в год, является его полный органический синтез. Кроме того, синтез позволяет получать и другие пигменты группы нафтазарина [8-10] для последующего поиска среди них веществ с высокой биологической активностью.
Недавно из морского ежа Scaphechinus mirabilis были выделены первые представители аминонафтазаринов - эхинамины А и В [11]. Эти структурно родственные эхинохрому соединения обладают высокой антиоксидантной активностью, сопоставимой с активностью самого эхинохрома. Структуры эхинаминов были установлены путем проведения встречного органического синтеза [12]. Предложенный метод синтеза является многостадийным и не позволяет получать эхинамины в количествах, необходимых для проведения биологических испытаний. Таким образом, разработка новых удобных методов получения эхинаминов А и В, а также родственных З-амино-2-гидроксинафтазаринов представляет большой практический интерес.
В лаборатории органического синтеза природных соединений ТИБОХ уже свыше 20 лет ведутся работы по синтезу полигидроксилированных нафтазаринов, в основе которых лежит формирование нафтазаринового ядра путем циклоацилирования замещенных гидрохинонов дихлормалеиновым ангидридом [13,14] с последующим замещением атомов хлора CsF/JV1 еО11/А 1203 [15]. В ходе проведения этих исследований были получены различные 6,7-замещенные 2,3-

дихлорнафтазарины, представляющие самостоятельный интерес в качестве исходных субстратов для синтеза природных нафтазаринов и их аналогов [16].
Основной целью данной работы стала разработка удобных способов синтеза эхинаминов А и В - природных пигментов морского ежа Scaphechinus mirabilis, а также родственных З-амино-2-гидроксинафтазаринов из доступных 6,7-замещенных 2,3-дихлорнафтазаринов. Ключевой реакцией, использованной нами для реализации синтеза эхинаминов, стала реакция 2,3-дихлорнафтазаринов с нитритом натрия, которая позволяет ввести в нафтазариновое ядро гидрокси- и нитрогруппу одновременно. В ходе выполнения работы было впервые систематически изучено взаимодействие дихлорнафтазаринов с нитритом натрия и синтезирована новая группа соединений - 6,7-замещенных 2-гидрокси-З-нитронафтазаринов. Было установлено, что 7-алкил-6-гидрокси-2,3-дихлорнафтазарины региоселективно реагируют с нитритом натрия, что стало основой разработанного нами короткого препаративного синтеза эхинамина А и его метального гомолога. Проведено сравнительное изучение восстановления нитрогруппы 2-гидрокси-З-нитронафтазаринов под действием различных восстановителей и получена группа З-амино-2-гидроксинафтазаринов, родственных эхинаминам. Были разработаны оригинальные методы для проведения кислотно-катализируемой трансформации З-амино-2-гидроксинафтазаринов в 2,3-дигидроксинафтазарины и синтезированы природные гидроксилированные иафтазарины (спиназарин, метилспиназарин, этилспиназарин и эхинохром), а также их аналоги. В целом, результатом нашего исследования стало создание нового гибкого метода синтеза как эхинаминов А и В и родственных З-амино-2-гидроксинафтазаринов, так и 6,7-замещенных 2,3-дигидроксинафтазаринов.
Используемые в работе термины, сокращения и условные обозначения:
ДМСО - диметилсульфоксид;
ДМФА - диметилформамид;
ДХМА - дихлормалеиновый ангидрид; д. - дублет;
ИКС - инфракрасный спектр; к. - квартет;
КССВ - константа спин-спинового взаимодействия;

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Как видно из представленного литературного обзора, для получения природных и синтетических аминонафтохинонов используются различные методы, большинство из которых основано либо на реакции нуклеофильного замещения атомов галогенов в хлор- и бромнафтохинонах под действием аминов или аммиака, либо на реакции 1,4-присоединения аминов к хиноидному ядру. Несмотря на успешное применение данных методов для синтеза аминопроизводных ряда 1,4-нафтохинона и юглона, взаимодействие аммиака и аминов с нафтазаринами в большинстве случаев протекает нерегиоселективно и приводит к образованию трудноразделимых смесей аминонафтазаринов с невысокими выходами. Наблюдаемые результаты обусловлены специфической реакционной способностью нафтазаринового ядра, связанной с изменением таутомерного равновесия между хиноидной и бензоидной частями молекулы нафтазарина. Использование солей металлов в качестве комплексообразующих агентов для стабилизации таутомерного равновесия, либо постановка защитных групп, блокирующих такие таутомерные переходы, существенно усложняет синтез и не всегда позволяет добиться высокой рсгиоселективности и хороших выходов 2-аминонафтазаринов.
Недавно в лаборатории органического синтеза ТИБОХ ДВО РАН для установления строения новых пигментов, выделенных из морского ежа Scaphechinus mirabilis, были впервые выполнены полные синтезы эхинаминов А и В - первых представителей группы природных аминогидроксинафтазаринов. Ключевой стадией в предложенных схемах синтеза является взаимодействие диметоксихлорэтилнафтазаринов с азидом натрия [12,125]. Реализация данного подхода позволила однозначно установить структуру эхинаминов А и В, получить образцы этих соединений и установить наличие у них выраженных антиоксидантных свойств. В целом, упомянутые синтезы являются многостадийными и достаточно трудоемкими, а общие выходы эхинаминов на пять стадий составляют 7,5-18%.
Принимая во внимание высокую антиоксидантную активность этих природных соединений, представлялось целесообразным разработать новый метод синтеза эхинаминов А и В и структурно родственных 6,7-замещенных З-амино-2-гидроксинафтазаринов, исходя из доступных 6,7-замещенных 2,3-