Специфическая адаптивная клеточная иммунотерапия онкогематологических заболеваний и инфекций иммунной системы

• Автор: Дубровина, Екатерина Сергеевна
• Шифр специальности: 14.00.29
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 0 с. : 275 ил.

Введениеетр.

Глава 1. Обзор научной литературы. Адоптивная клеточная иммунотерапия в

онкологии и гематологии.стр.

Предпосылки к развитию адоптивной клеточной

иммунотерапии.стр.

Клеточный иммунный ответетр.

Методы иммунокоррекции.стр.

Антигенспецифичная вакцинациястр.

Адоптивная клеточная иммунотерапиястр.

Экстракорпоральная активация антигенспсцифичсских Т клеток. .стр.

роль антигенпрезентирующих клеток в экстракорпоральной активации Т лимфоцитов.стр.

селекция антигенспецифических Т клеток.стр.
Идентификация специфичных антигенов для противовирусного и
противоопухолевого ответа стр.
Факторы, влияющие на эффективность Т клеточного иммунного ответастр.
Миграция Т клетокстр.
Отношение числа антигенспецифичных Т клеток к
числу клеток мишенейстр.
Фенотип эффекгорных клеток стр.
МК клетки как компонент НЬА независимого иммунного
ответа. стр.
Планирование АКИТ показания к применению и прогноз стр.
Несостоятельность Т клеточного ответа как фактор риска
развития заболеваний, подлежащих лечению АКИТ .стр.
Клиническое применение АКИТ.стр.бб
Прогностические факторы эффективности АКИТ стр.
Аутологичные или аллогенные эффекторные клеткистр. Глава 2. Материалы и методыстр.
Клеточные культурыстр.
Методика управляемой экстракорпоральной активации ЦТЛ стр. стимуляция аллогенными гомозиготными ЭБВВЛКЛстр.
Стимуляция ИАГТК стр.7б
клетки.стр.
Генная модификация эффекторных клеток.стр.
Пептиды.стр.
Метод картирования пептидов.,стр.
Измерение продукции внутриклеточного 1П4устр.
Определение специфической цитотоксичности
Т клеток.стр.
Определение уровня предшественников ЦТЛ.стр.
Производство тетрамеров.стр.
Экспериментальные модели опухолей.стр.
Аппаратурастр.
Клинические исследования. Общая характеристика больыых.стр.
Статистический анализ.стр.
Глава 3. Антигеипрезеитирующие клетки
дифференцированное использование для управляемой стимуляции Т лимфоцитов.стр.ЮЗ.
3.1 Аутологичные ЭВВВЛКЛ ЭБВВЛКЛ как эффективные АПК для презентации
низкоиммуногенных эпитопов.стр.ЮЗ
3.2. Аллогенные гомозиготные ЭБВВЛКЛстр.
3.3. Искусственные антигенпрезентирующие клетки .стр.
Глава 4. Обогащенные аитигенеяецифичные Т лимфоциты
методы ранней селекции стр.
4.1 Деплеция Ж клетокстр.
4.2. Ретровирусобусловленная селекция антигенспецифичных
Т клетокстр.
Глава 5. Новые нммуногенные эпитопы вирусов и опухолевых клеток как специфичные антигены для Т клеточного ответа при адоптивной иммунотерапии онкогематологимеских иммунных и вирусных
заболеваний. стр.
Глава 6. Факторы, влияющие на эффективность Т клеточной адоптивной
иммунотерапииi.
6.1. Изучение специфичности миграции и псрсистенции ЦТЛ при проведении адоптивной
клеточной иммунотерапиистр.
6.2. Определение терапевтической дозы ЦТЛсгтр.
6.3. Роль 4 и 8 субпопуляций Т клеток в противоопухолевомпротивовирусном
ответе антигенспецифичных ЦТЛ.стр
Глава 7. Активированные НК клетки онкологических больных как эффективный компонент независимой аутологичной клеточной иммунной терапии
солидных опухолейстр.
Главы 8. Характеристика типа рестрикции Т клеточного ответа
кЭБВу больных после различных протоколов ТКМстр.
Глава 9. Терапевтическая эффективность и безопасность
специфической адоптивной клеточной иммунокоррекции у иммунокомпрометированных больных с
ЭБВЛПЗ и ЦМВ стр.
9.1 Адоптивная иммунотерапия онкогематологических заболеваний неселектированными лейкоцитами доноров.стр.
9.2. Адоптивная иммунотерапия ЭБВЛПЗ. развивающихся
у больных после ТКМ.стр.
9.3. Адоптивная иммунная терапия с применением антигенспецифичных ЦТЛ в лечении ЭБВЛПЗ. .стр.
9.4. Адоптивная иммунная терапия с применением антигенспецифичных ЦТЛ в лечении ЦМВстр.
Глава . Определение прогностических факторов эффективности 1специфичноЙ противоопухолевой клеточной терапии и
прогностической значимости экспрессии 1 для прогноза
течения заболевания
целом. стр .
Глава Особенности противоопухолевого клеточного иммунного ответа у онкологических больных и возможности проведения адоптивной
противоопухолевой иммунотерапии аутологичными
эффекторными клеткамистр.
.1. Оценка состоятельности ЛИГ специфичных Т клеток, циркулирующих в организме больных с УТ1
опухолямистр.
.2 Получение УГ1 специфичных ЦТЛ у больных с раком
толстого кишечника.стр
.3. Изучение особенностей функциональной активности НК клеток больных с М1САВ злокачественными новообразованиями стр.
Заключение Выводы
Практические рекомендации
Список литературы


Клиническая часть работы, включая ретроспективный анализ популяций онкологических и гематологических пациентов и клинические испытания, проводилась на базе отделений педиатрии МСКОЦ, Пресвитерианского НьюЙоркского госпиталя и Кориельского Университета, отделений гинекологии, гастроэнтерологии, трансплантации костного мозга и терапии МСКОЦ, и научноклинического отделов ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава. Москва. РФ. Материалы и основные положения работы доложены иа VI, VII и VIII Всероссийских Конгрессах Человек и лекарство Москва. Гематологов Майами, СанФранциско. Филадельфия. Американского общества детских гематологовонкологов Чикаго. Международного общества гематологов Амстердам. Сероно симпозиум США, . Международного общества клеточной терапии СанДиего. Барселона. Американского общества Трансплантации костного мозга Майами. Колорадо, Орландо. Колорадо, Гонолулу. Общества Ядерной Медицины Орландо. Новый Орлеан. Общества Молекулярной Визуализации СанФранциско. Глава 1. Современные терапевтические методы, основанные на комбинированном применении химио и лучевой терапии, позволяют с высокой эффективностью проводить лечение пациентов с онкологическими и гематологическими заболеваниями Трансплантация костного мозга позволила значительно улучшить результаты лечения этих больных. Внедрение в клиническую практику пересадки гемопоэтических стволовых клеток позволило повысить безрецидивную и общую выживаемость 1,2 за счет возможностей наращивания дозового режима проводимой терапии без риска развития необратимой аплазии кроветворения. При этом, нередко при развитии устойчивости злокачественных клеток к химио и лучевой терапии дальнейшая эскалация доз препаратов и облучения не представляется возможной изза неспецифического цитотокснчсского воздействия проводимого лечения на здоровые ткани и развития несовместимой с жизнью обшей органной токсичности. В то же время иммунная система разработала стратегию эффективного специфического поиска и удаления из организма пораженных патологическим процессом клетокмишеней, не разрушая здоровые ткани. Впервые это предположение было высказано при выявлении спонтанной регрессии раковой опухоли у иммунокомлетентных больных и повышения частоты злокачественных новообразований у иммунокомпрометированных пациентов. Так, при проведении исследований на мышах животные с наличием дефекта иммунной системы были более восприимчивы к спонтанным и индуцированным опухолям, в то время как большинство этих опухолей было отторгнуто при пересадке в организм иммунокомпетентных животных . Было замечено также, что терапевтический противолейкемический эффект, наблюдаемый при пересадке костного мозга, обусловлен не только циторедуктивным действием химиотерапии и общим облучением тела, но и дополнительным иммунологическим ответом Т лимфоцитов донора стволовых клеток 8. Выявленная корреляция между частотой развития РТПХ и низким риском развития рецидивов лейкозов после ТКМ 9 позволила предположить, что Т лимфоциты донора, которые вызывают РПТХ, могут являться медиаторами так называемой реакции трансплаитатпротивлейкемии ТПЛ. В результате удаления Т клеток из трансплантата с целью предотвращения развития РТПХ после пересадки аллогенного костного мозга риск развития этого осложнения значительно сократился . В то же время оказалось, что деплеция Т лимфоцитов имеет ряд побочных эффектов и ассоциируется не только с высоким риском развития несостоятельности трансплантата , но и коррелирует с более высокой частотой развитии рециднвов и жизнеугрожающих вирусных инфекций . Таким образом можно предположить, что как противовирусный, так и противоопухолевый иммунный ответ в значительной степени обеспечивается специфичными к вирусным или опухолевым антигенам Т клетками. Недостаточность специфических Т лимфоцитов в организме больного может являться предрасполагающим фактором развития злокачественного заболевания и реактивации вирусов. Подтверждением этому являются данные о реактивации ЗБВ у больных после пересадки органов и тканей. В норме ЭБВ персистирует в В лимфоцитах у более чем здоровых доноров .