Экспериментальный анализ нарушений кратковременной памяти, вызванных блокадой NMDA - рецепторов

• Автор: Новицкая, Юлия Анатольевна
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 100 с. : 29 ил.

Оглавление
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Классификация глутаматных рецепторов.

1.2 Общая характеристика ШАрецепторного комплекса.

1.2.1 Строение ММЮАрсцспторного комплекса.

1.2.2 Классификация антагонистов ММЭАрецепторного комплекса.

1.2.3 Распределение IVцптв в ЦНС

1.3 Роль глутаматсргической системы в патогенезе шизофрении

1.3.1 Изменения глутаматергической системы у пациентов с

шизофренией
1.3.2 Генетические изменения глутаматергической системы при
шизофрении.
1.4 Когнитивные нарушения при шизофрении.
1.5 Проактивная интерференция как характеристика патологии кратковременной памяти.
1.6 Эффекты блокады КМЛАрецспторов
1.6.1 Психотические симптомы, наблюдаемые при введении антагонистов ЫМЛАреценторов
1.6.2 Эффекты блокады КМОАрецепторов у лабораторных животных
1.6.2.1 Нейрохимические и нейроанатомические изменения.
1.6.2.2 Когнитивные нарушения
1.7 Предполагаемые способы корректировки когнитивных нарушений при блокаде цптв
1.7.1 Применение агонистов метаботропных глутаматных рецепторов II
группы в экспериментальных исследованиях.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1 Экспериментальные животные н условия их содержания.
2.2 Вещества.
2.3 Хирургические манипуляции
2.4 Задача отсроченного выбора
2.4.1 Оборудование
2.4.2 Описание задачи.
2.4.3 Анализ проактивной интерференции
2.4.4 Фармакологический анализ
2.5 Задача отсроченных чередований
2.6 Оценка двигательной активности
2.7 Методы статистической обработки результатов.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1 Моделирование нарушении кратковременной памяти
3.1.1 Подбор эффективной дозы МК1.
3.1.2 Анализ проактивной интерференции
3.1.3 Опыты с повторным введением МК1.
3.1.4 Предпочтение стороны и проактивная интерференция
3.1.5 Опыты с кетамином, мемантином и кокаином
3.1.6 Проактивная интерференция при локальном внутримозговом введении МКГ в прилежащее ядро перегородки.
3.1.7 Влияние интервала между попытками на проявление проактивной интерференции.
3.1.8 Задача отсроченных чередований
3.1.8.1 Опыты с МК1.
3.1.8.2 Опыты с кокаином
Обсуждение
3.2 Фармакологическая коррекция нарушений кратковременной памяти, вызванных блокадой ШИАрецецторов
3.2.1 Опыты с атипичными нейролептиками.
Обсуждение
3.2.2 Опыты с агонистами метаботропных глутаматных рецепторов II
3.2.2Л Опыты с ЬУЗ0.
3.2.2.2 Опыты с ЬУ.
3.2.3 Опыты с позитивным аллостерическим модулятором 2го подтипа метаботропных глутаматных рецепторов ЬУ
3.2.4 Опыты с антагонистом метаботропных глутаматных рецепторов II
группы ЬУ
Обсуждение.
3.2.5 Опыты с антагонистом серогониновых рецепторов 3го подтипа МОЬ
3.2.6 Опыты с антагонистом метаботропных глутаматных рецепторов 5го подтипа МТЕР.
3.2.7 Опыты с антагонистом АМРАрецепторов ОУК
3.2.8 Опыты с агонистом ГАМК А рецепторов мидазоламом
Обсуждение.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Научнопрактические рекомендации
Список литературы


Настоящая работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы «Разработка эффективных методов и средств профилактики, диагностики и лечения наркологических заболеваний на основе медико-биологических, клинических и медико-социальных исследований» (тема: «Изыскание и изучение средств фармакотерапии", наркотоксикоманий и алкоголизма в ряду веществ, влияющих на ионные каналы и нейрональные рецепторы»). Цель исследования. Фармакологический анализ нарушений кратковременной памяти, вызываемых введением антагонистов NMDA-рецепторов. Основные задачи исследования. Изучить характер и механизм нарушений кратковременной памяти, вызванных блокадой NMDA-рецепторов. Оценить вклад вызываемых антагонистами NMDA-рецепторов персеверативного поведения и двигательной активации в снижении точности выполнения задачи отсроченного выбора. АМРА-рецепторов, метаботропных глутаматных рецепторов I и И группы, ГАМКд-рецепторов, дофаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов). Научная новизна. Новизна проведенного исследования заключается в том, что впервые приведены экспериментальные характеристики специфических нарушений кратковременной памяти, развивающиеся при введении антагонистов 1ЧМБЛ-рецепторов и установлена зависимость проявления данных нарушений от повторного введения веществ указанной фармакологической группы. Впервые показана роль прилежащего« ядра перегородки в развитии нарушений кратковременной памяти. Новым является сравнительный анализ действия веществ, способных модулировать глутаматергическую нейропередачу, на выраженность нарушений кратковременной памяти, вызванных блокадой КМБА-рецепторов. Оригинальными являются данные о возможности устранения нарушений кратковременной памяти, вызванных введением антагониста- ИМБА-рецепторов, с помощью агонистов метаботропных глутаматных рецепторов II группы. Научно-практическое значение работы. Разработан протокол многократного введения антагониста ЫМБА-рецепторов МК1, позволяющий выявление специфических нарушений кратковременной памяти. Дано экспериментальное обоснование применения агонистов метаботропных глутаматных рецепторов II группы в качестве средств терапии когнитивных нарушений. Показана целесообразность использования задачи отсроченного выбора и разработанного протокола введения антагонистов ЫМБА-рецспторов для доклинического исследования: веществ антипсихотического или прокогнитивного типа действия. Положения, выносимые на защиту. Нарушения кратковременной памяти при блокаде глутаматных рецепторов NMDA-подтипа возникают в результате развития проактивной интерференции (ухудшения запоминания текущей информации из-за влияния ранее запомненного материала). Модель и предложенный протокол оценки нарушений кратковременной памяти при блокаде NMDA-рсцепторов могут быть использованы для изыскания и изучения новых фармакологических средств коррекции когнитивных нарушений. Агонисты метаботропных глутаматных рецепторов II группы могут быть рекомендованы для клинического исследования в качестве средств терапии когнитивных нарушений. Реализация результатов исследовапия. Результаты исследования внедрены' в практику учебной и исследовательской работы кафедры фармакологии и НИЦ СПбГМУ им. И.П. Павлова. Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлены на совместном заседании проблемной комиссии по фармакологии и отдела психофармакологии Института фармакологии им. A.B. Вальдмана СПбГМУ им. И.П. Павлова. Материалы диссертации были представлены на II международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - », LXIX и LXX научно-практических конференциях «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины - , » (С. Петербург, Россия, , , ), на -ом ежегодном съезде Американской Коллегии нейропсихофармакологии (Бока Ратон, США, ). По результатам исследования опубликовано 4 работы. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 9 страницах и состоит из введения, обзора литературных источников, описания материалов и методов исследований, результатов исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа проиллюстрирована таблицами и рисунками. Литературный указатель содержит ссылки на 7 научных публикаций.