Состояние и модификация клеточной [В]-адренорецепции и роль полиморфизма генов [В]-адренорецепторов в терапии АГ и хронической сердечной недостаточности

• Автор: Манешина, Ольга Александровна
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 0 с. : 184 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список условных обозначений и сокращений

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клиническая фармакология адреноблокатора метопролола. Сравнительная характеристика лекарственных форм адреноблокатора метопролола с различной системой доставки лекарственного
вещества
1.2. Основы фармакокинетическифармакодинамического моделирования лекарственных средств. Взаимосвязь антигипертензивного эффекта и концентрации препарата в крови.
1.3.Состояние клеточной адренорецепции при артериальной гипертонии и хронической сердечной недостаточности и ее модификация на фоне лечения БАБ

1.4. Фармакогенетические аспекты эффективности и безопасности БАБ у

больных с АГ и ХСН

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Описание исследования
2.2 Объект исследования.
2.2.1. Характеристика пациентов с АГ и нормотензивных добровольцев.
2.2.2. Характеристика пациентов с ХСН
2.3 Методы исследования.
2.4. Дизайн исследования.
2.4.1. Пилотное проспективное несравнительное нерандомизированное исследование по оценке эффективности и безопасности метопролола X у больных с АГ степени.
2.4.2. Сравнительное перекрестное проспективное исследование антигипертензивной эффективности, состояния и модификации у нормотензивных добровольцев и у пациентов с АГ степени на фоне терапии
препаратами метопролола с различной системой доставки лекарственного
вещества X и I
2.4.3. Проспективное несравнительное нерандомизированное исследование влияния полиморфизма генов 9 и на эффективность
проводимой терапии метопрололом X у пациентов с ХСН
2.5. Статистическая обработка данных
ГЛАВА Ш. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Антигипертензивная эффективность метопролола X в дозе мг и 0 мг в монотерапии и в комбинации с гипотиазидом у пациентов с АГ. Выбор дозы метопролола пилотное исследование
3.2. Сравнительное исследование с перекрестным дизайном по оценке состояния клеточной адренорецепции у нормотензивных пациентов и ее модификации у пациентов с АГ степени на фоне терапии метопрололом X и 1.
3.2.1. Влияние метопролола X и I на клиникогемодинамические показатели у пациентов с АГ степени
3.2.2. Состояние клеточной адренорецепции у нормотензивных пациентов и ее модификация у пациентов с АГ степени на фоне терапии различными препаратами метопролола X и I. Корреляционный анализ. Побочные эффекты и их взаимосвязь с параметрами .
3.3. Исследование по оценке влияния полиморфизма генов i 9 и на эффективность и безопасность проводимой терапии метопрололом X у пациентов с ХСН.
3.3.1. Частота выявления генотипов полиморфных аллелей 9 и 9 и и в случайной выборке пациентов с ХСН.
3.3.2. Влияние полиморфизма гена i 9 на динамику клинического состояния пациентов ФК ХСН по , толерантности к физической нагрузке ДХ6 на фоне терапии метопрололом X.
препаратами метопролола с различной системой доставки лекарственного вещества X и I
2.4.3. Проспективное несравнительное нерандомизированное исследование влияния полиморфизма генов 9 и на эффективность
проводимой терапии метопрололом X у пациентов с ХСН
2.5. Статистическая обработка данных
ГЛАВА т. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Антигипертензивная эффективность метопролола X в дозе мг и 0 мг в монотерапии и в комбинации с гипотиазидом у пациентов с АГ. Выбор дозы метопролола пилотное исследование.
3.2. Сравнительное исследование с перекрестным дизайном по оценке состояния клеточной адренорецепции у нормотензивных пациентов и ее модификации у пациентов с АГ степени на фоне терапии метопрололом X и I.
3.2.1. Влияние метопролола X и I на клиникогемодинамические показатели у пациентов с АГ степени
3.2.2. Состояние клеточной адренорецепции у нормотензивных пациентов и ее модификация у пациентов с АГ степени на фоне терапии различными препаратами метопролола X и I. Корреляционный анализ. Побочные эффекты и их взаимосвязь с параметрами
3.3. Исследование по оценке влияния полиморфизма генов i 9 и на эффективность и безопасность проводимой терапии метопрололом X у пациентов с ХСН
3.3.1. Частота выявления генотипов полиморфных аллелей 9 и 9 и и в случайной выборке пациентов с ХСН.
3.3.2. Влияние полиморфизма гена 9 на динамику клинического состояния пациентов ФК ХСН по , толерантности к физической нагрузке ДХ6 на фоне терапии метопрололом X.
3.3.3. Влияние полиморфизма гена iАР 9 и на качество жизни КЖ на фоне терапии метопрололом X.
3.3.4. Влияние полиморфизма гена 9 на динамику показателей сердечной гемодинамики по данным ЭХОКГ на фоне терапии метопрололом X.
3.3.5. Влияние полиморфизма гена i 9 на показатели центральной гемодинамики АД и ЧСС, показатель достижения целевой дозы на фоне терапии метопрололом X и развитие нежелательных явлений на фоне титрования дозы. Индивидуальный режим дозирования.
3.3.6. Влияние полиморфизма гена i на динамику клиникогемодинамических показателей, толерантность к физической нагрузке, качество
жизни на фоне терапии метопрололом X
ВЫВОДЫ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ПРИЛОЖЕНИЯ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


В настоящий момент разрабатываются трансдермальная форма и таблетированная жевательная форма метопролола тартрата с замедленным высвобождением действующего вещества ,. Создание новых форм известных лекарственных средств с контролируемым высвобождением привело к улучшению основных характеристик препаратов эффективности, безопасности и приверженности пациентов к лечению 0,7,3,6. С,щ и увеличением минимального эффекта в интервале дозирования i 9. Более низкое значение максимальной концентрации препарата в крови с уменьшением максимального эффекта Етах делает прием X форм более безопасным, что является крайне актуальным у особых категорий больных 7,9. Однократный режим дозирования увеличивает приверженность больных к лечению, а особая структура таблетки, состоящей из отдельных защищенных гранул, позволяет делить таблетку до необходимых доз. Для больных с АГ это может иметь значение с точки зрения адекватного контроля АД. Известно, что одно из требований к антигипертензивному препарату заключается в равномерности эффекта снижения АД и продолжительности действия субстанции, который определяется коэффициентом . Этот коэффициент определяется как ТР, где Т показатель снижения АД в конце интервала между приемами препарата, а Р показатель наибольшего снижения АД в течение этого интервала . Благодаря сравнительно постоянной скорости диффузии лекарственного вещества, лекарственная форма X обеспечивает значительно более стабильную концентрацию метопролола в течение суток, чем многократный прием быстро высвобождающегося метопролола тартрата 9. В связи с этим фармакокинетика метопролола при применении его лекарственной формы с контролируемым высвобождением обеспечивает существенно большую стабильность его фармакодинамических эффектов, чем прием быстро высвобождающегося метопролола тартрата 0,9, без заметных колебаний пиковых концентраций и с минимальным показателем флюктуации в течение часов 8,9. Одновременный прием препарата с пищей увеличивает биодоступность препарата до . Изменение плазменной концентрации метопролола описывается экспоненциально с коротким периодом полураспределения, составляющим 5 минут, после которого следует фаза элиминации со средним полупериодом от 3 до 4 часов. СУР6, принадлежащим к группе ферментов цитохрома Р0 7. Существует три основных направления метаболизма препарата окислительное дезаминирование, О деапкилирование с последующим окислением и алифатическое гидроксилирование. Формирующиеся в результате этих процессов метаболиты препарата интенсивно экскретируются в мочу. Один их метаболитов, альфа гидроксиметопролол, обладает блокирующей активностью, хотя его потенциал составляет лишь одну десятую от оригинального препарата, и он не имеет клинической значимости у пациентов с нормальной функцией печени и почек 3. Фармакокинетика метопролола существенно не изменяется с возрастом и при развитии у пациентов почечной недостаточности. Сравнительное исследование фармакокинетических параметров группы больных с циррозом печени и группы молодых здоровых добровольцев показало отсутствие значимого влияния нарушения функции печени на величину общего клиренса и период полувыведения метопролола 5,1. Основной механизм действия препарата заключается в селективной блокаде рг адренорецепторов, которая через каскад биохимических реакций приводит к отрицательным хроно, дромо, батмо и инотропным эффектам. Фармакодинамическими эффектами преимущественной блокады рг адренорецепторов на сердечнососудистую систему, являются уменьшение частоты сердечных сокращений отрицательное хронотропное, брадикардитическое действие, снижение артериального давления снижение постнагрузки, гипотензивное действие, замедление атриовентрикулярной АВ проводимости отрицательное дромотропное действие, снижение возбудимости миокарда отрицательное батмотропное, антиаритмическое действие, снижение сократительной способности миокарда отрицательное инотропное, антиаритмическое действие 4. Сравнительные исследования по изучению фармакокинетических параметров лекарственных форм метопролола выявили четкие различия в основных фармакокинетических характеристиках таблица 1 3.