Принципы фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции препаратами с различными механизмами действия (экспериментальное исследование)

• Автор: Артюшкова, Елена Борисовна
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Курск
• Количество страниц: 350 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Эндотелиальная дисфункция как предиктор ряда сердечно

сосудистых заболеваний

1.2. Принципыфармакологической коррекции эндотелиальной дис функции и основные группы эндотелиопротекторных препаратов

1.3. Потенциальные эндотелиопротекторы

1.3.1. Эндотелиопротективиые свойства Ьаргинина

1.3.2. Эндотелиопротективиые свойства резвератрола

1.3.3. Эндотелиопротективиые свойства антиоксидантов

1.3.4. Эндотелиопротективиые свойства метаболического корректо ра ,2,2триметилгидрозиний пропионата дигидрат милдронат
1.3.5. Эндотелиопротективиые свойства импазы
1.3.6. Эндотелиопротективиые свойства фосфолипидов и глицирри зиновой кислоты
1.4. Сосудистый эндотелий и его роль в ангиогенезе
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Моделирование ЕИАМЕиндуцированного дефицита оксида азота и оценка эндотелийзависимых и эндотелийзависимых сосудистых реакций
2.2. Исследование функционального состояния миокарда на нарко газированных крысах
2.3. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции
2.4. Морфологические методы оценки сердечнососудистых изме нений при моделировании ЬПАМЕиндуцированной эндотелиальной дисфункции
2.5. Моделирование хронической ишемии задней конечности
2.6. Оценка уровня микроциркуляции в мышцах голени крыс мето дом лазерной допплеровской флоуметрии
2.7. Морфологическое исследование препаратов мышц конечности
2.8. Внутримышечное введение раствора плазмиды гена сосудисто го эндотелиального фактора роста УЕвЕ
2.9. Иммуногистохимическая визуализация кровеносных сосудов в срезах мышц голени крыс
2 Исследуемые химические соединения и дизайн эксперимента
2 Интегральный анализ функциональных, биохимических и морфологических показателей при оценке эндотелио и кардиопротективной активности исследуемых препаратов
2 Статистическая обработка результатов исследования
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Разработка комплекса методических подходов для количест 3 венной оценки развития эндотелиальной дисфункции при ЬНАМЕиндуцированной модели дефицита 0 в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований
3.2. Исследование эндотелиопротекгивной активности Ьаргинина 1 .1 при ЕКАМЕ индуцированной модели дефицита 0 в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований
3.3. Исследование эндотелиопротекгивной активности резвератро 4 ла при ЬЫАМЕ индуцированной модели дефицита 0 в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований
3.4. Исследование эндотелиопротективной активности препаратов 8 мексикор и аскорбиновая кислота при ЕЫАМЕ индуцированной
модели дефицита 0 в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований
3.5. Исследование эндотелиопротективной активности препаратов 2 фосфоглив капсулы, фосфоглив форте капсулы и фосфоглив лиофилизат при ЬЫАМЕ индуцированной модели дефицита
в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований
3.6. Исследование эндотелиопротективной активности препарата 6 милдронат при ЬИЛМЕ индуцированной модели дефицита 0 в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований
3.7. Исследование эндотелиопротективной активности препарата 9 импаза при ЬЫАМЕ индуцированной модели дефицита 0 в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований
3.8. Исследование влияния Ьаргинина на уровень микроциркуляции 2 и ангиогенез при коррекции ишемии конечности в эксперименте
3.8.1. Результаты флоуметрического и морфологического исследо 4 вания ишемизированной конечности при коррекции Ьаргинином в эксперименте
3.8.2. Результаты сравнительной оценки ангиогенного эффекта Е 9 аргинина и сосудистого эндотелиального фактора роста УЕОР
при экспериментальной ишемии конечности
ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


ЛПНП могут также снижать стимулирус
мую брадикинином продукцию 0 путем торможения специфических гуаниннуклеотидсвязывающих белков, которые сопрягают брадикининовые рецепторы с процессами активации еЖ8 0. На изолированных ЭК была установлена корреляция между влияниями ЛПНЛ на экспрессию еМОЭтША и снижением ими продукции 0. При этом нетоксичсские концентрации окЛПНП вызывают прогрессирующееснижение уровня еЫОБтГША. Механизмы этого эффекта связаны с окислительной модификацией ЛГТНП и состоят из комбинации раннего торможения транскрипции и посттранскриптного разрушения еЖ8тК1хтА 0. Вместе с тем низкие концентрации не окисленных. ЛПНГ1 нЛПНП могут вызывать повышение уровня сЫОЗтЯЫА, по при этом активность оказывается сниженной. Вероятно, что нЛПНП тормозят продукцию 0 путем, как снижения экспрессии еИбелка, так и ослабления его энзиматической активности. Вместе с тем атерогенные. ЛПНП снижают уровень еЫтККА и еЫОБбелка 0, 7, . Торможениеэкспрессии еЖ8тКЫА вызывают и некоторые цитокины, такие как фактор некроза опухолейа и интерлейкин1 В. Оба они найдены в местах атеросклеротических поражений сосудов 4, 9, 1. Поскольку ЭК продуцируют интерлейкин1 3, можно полагать, что трансляционная индукция этих цитокинов под влиянием окЛПНП опосредует их действие на еЫОЗтТА. Одним из важных механизмов снижения уровня 0 и дисфункции сосудистого эндотелия, вызываемых ЛПНП, является нарушение ими сопряжения Ьаргинина и еК, создание условий, препятствующих осуществлению реакции окисления Ьаргинина 0, 2. При этом основное значение имеет нарушение ЛПНП метаболизма и транспорта Ьаргииина, в результате чего его концентрация в ЭК резко падает. Оставаясь способной получать электроны от , она поставляет их другому ее субстрату молекулярному кислороду , что ведет к образованию супероксиданиона . При этом количество синтезированного резко снижается. Восстановление уровня аргинина в клетке приводит к восстановлению способности синтезировать 0 даже в случаях полной потери этой способности при концентрации холестерина ЛПНП выше мгдл и одновременному торможению образования супероксида Таким образом можно сделать вывод о том, что адекватная концентрация аргинина является главным условием нормальной активности 5. Подтверждением роли в образованиисупероксиданиона под влиянием ЛПНП свидетельствует тот факт, что конкурентный ингибитор иитроЬаргининметиловый эфир тормозит этот процесс. Данное соединение связывается с активными участками и препятствует потоку электронов путем уменьшения, восстановительного потенциала железа гема, подавляя тем. Можно предположить, что разобщенное образование супероксида син газой это уникальное свойство , которое проявляется в условиях дефицита аргинина или недостатка тетрагидробиоптерина, вызываемых в данном случае ЛПНП. Когда имеет место разобщение переноса электронов в оксигеназных ферментах, кислород становится единственным акцептором электронов, что ведет к образованию супероксиданиона 1, 1. Кроме того, Л1ТН повышают ригидность мембран, вызывая изменение динамики липидов, что препятствует связыванию, поглощению и доставке Ьаргинина к еМОБ. Также необходимо отметить влияние ЛПНП на биосинтез АДМАфермента, подавляющего экспрессию и активность еЫОБ. Ангиотензин II как причина развития эндотелиальной дисфункции. Ангиотензин II АТП физиологически активный пептид с множеством функций, которые он контролирует в нормальном организме, является вто же время причиной ряда кардиоваскулярных патологических нарушений . Эксперименты на сосудистых клетках показывают, что АТН является стимулятором образования свободных радикалов, в частности, супероксидных анионов, которые инактивируют оксид азота и способствуют образованию пероксинигрита. Известны данные о стимуляции ангиотензинном II сосудистой ИАОРН оксидазы с последующим образованием супероксидов, нейтрализующих функцию 0 1, 5, 4, 1, 0. В изолированной аорте кроликов, получавших в течение недели индуцируемый АТП 0 нгкгмин, выявлено 2,4кратное увеличение уровня супероксида флюоресцентная проба на гидроэтидин свидетельствовала о повышенной концентрации супероксида в сосудистой стенке, особенно в эндотелии и в адвентиции.