Дилепт-дипептидный аналог нейротензина, сочетающий антипсихотическое действие с ноотропным и нейропротективным эффектами

• Автор: Ретюнская, Марина Валерьевна
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 122 с. : ил.

1. Концепция позитивных и негативных синдромов шизофрении

терапевтические аспекты.

2. Дофаминовая гипотеза шизофрении

3. Глутаматергическая гипотеза шизофрении.

3.1. Модель шизофрении, основанная на использовании

антагонистов рецепторов.

3.2. Фармакологическая модуляция Арецепторов

путь к повышению эффективности нейролептиков.

4. Роль холинергической системы в патогенезе шизофрении.

5. Нейротензин эндогенный нейролептик

5.1. Взаимодействие ДА и НТ ергических систем.

Механизм действия нейролептиков
5.2. Поведенческие эффекты, опосредуемые лигандами НТ и ДА рецепторов
5.3. Аналоги НТ взаимосвязь структураактивность.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материалы
Методы исследования
I. Методы оценки антипсихотической активности и анализа
медиаторных механизмов действия
1.1. Оценка влияния исследуемых пептидов на центральную дофаминергическую систему
1.1.1. Тест верти кал изации, вызываемой апоморфином.
1.1.2. Тест каталепсии, вызванной галоперидолом
1.1.3. Тест экстраполяционного избавления
1.1.4. Изучение влияния однократного и субхронического введения Дилепта на содержание ДА и его метаболитов в структурах головного мозга крыс.
1.2. Оценка влияния Дилепта на центральные ВАК и ГАМК системы
1.2.1. Тест судорог, вызываемыхтиосемикарбазидом
1.2.2. Тест гиперактивности, вызываемой кетамином
1.2.3. Тест гипоакгивности, вызываемой кетамином
1.2.4. Изучение влияния однократного и субхронического введения Дилепта на содержание ДА и его метаболитов в структурах головного мозга
крыс на фоне блокады Арецепторов кетамином
1.2.5. Тест судорог, вызываемых бикукуллином.
1.3. Анализ влияния Дилепта на центральную холинергическую систему.
Тест судорог, вызываемых никотином
П. Анализ мнемотропной активности Дилепта.5
2.1. Оценка влияния на обучаемость и память в тесте условного рефлекса активного избегания.
2.2. Оценка влияния на обучаемость в тесте условного рефлекса
пассивного избегания.
2.3. Анализ влияния Дилегтга на нарушения когнитивных функций,
вызванных хроническим холинергическим дефицитом
Модель ускоренного старения, вызванного длительным введением скополамина.
П. Метод регистрации биоэлектрической активности мозга крыс
IV. Исследование нейропротективных свойств Дилепта
4.1. Изучение противоишемического действия на модели локального фотохимического повремсдения префронтальной коры головного мозга крыс
4.2. Оценка противогипоксическою действия
4.3. Анализ антиоксидантной активности на модели оксидативного стресса
на нейгрофилах.
4.4. Оценка нейропротективных свойств на модели глутаматной токсичности
i vi.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
I. Изучение зависимости структура активность в ряду трипептоидных
аналогов активного участка нейротензина
1.1. Анализ активности замещенных пролинсодержащих дипеггидов
1.2. Изучение активности замещенных тирозин содержащих дипептидов.
1.3. Изучение влияния замещения остатков пролина и тирозина в структуре метилового эфира капроилпролилтирозина на сохранение активности
1.4. Выявление биоактивной конформации Дилепта.
П. Анализ медиаторных механизмов действия Дилепта
2.1. Изучение влияния Дилепта на ДАергическую систему.
2.1.1. Активность Дилепта в тесте вертикализации, вызываемой апоморфином.
2.1.2. Влияние Дилепта на содержание ДА и основных его метаболитов в структурах головного мозга крыс
2.1.3. Анализ зависимости дозаэффект Дилепта в условиях его пероралыюго введения . .
2.2. Изучение влияния Дилепта на глутамат и АМКергические системы.
2.3. Оценка влияния Дилепта на холинергическую систему.
Ш. Исследование ноотропной активности Дилепта.
3.1. Влияние Дилепта на обучаемость в тесте УРАИ.
3.2. Влияние Дилепта на обучаемость в тесте УРПИ.
3.3. Влияние Дилепта на нарушения когнитивных функций в тесте экстраполяционного избавления, вызванные длительной блокадой холинергической передачи. .
IV. Анализ нейропротективных свойств Дилепта
4.1. Исследование противоишемического дейст вия Дилепта на модели локального фотохимического повреждения префронтальной коры головного мозга крыс
4.2. Исследование антигипоксического действия Дилегга.
4.3. Анализ антиоксидантной активности Дилепта.
4.4. Изучение нейропротективных свойств Дилегга на модели глутаматной токсичности i vi.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Выраженность и качественный характер когнитивного дефицита проявляют
индивидуальную стабильность и относительную независимость в течение заболевания и могут в одинаковой степени выявляться как в остром периоде при позитивных расстройствах, так и в состоянии ремиссии и наиболее связаны с выраженностью негативной симптоматики Мосолов С. Н. , . Ведущими средствами для лечения шизофрении являются нейролептики или антипсихотические средства АПС, открытые в году. Первым АПС, синтезированным французскими учеными Лабори, Гюгенар, Шерпантье в г. Ларгактил. Хлорпромазин оказывал специфическое действие на ряд психотических проявлений, в частности, на галлюцинаторную активность при параноидных формах шизофрении. В г. Швейцарии был открыт алкалоид, названный впоследствии резерпином, обладающий антипсихотическим действием. В г. Гаррабе , Шабанов П. Д. . Одной из основных фармакологических особенностей нейролептиков является своеобразное успокаивающее действие, сопровождающееся уменьшением реакций на внешние стимулы, ослаблением психомоторного возбуждения и аффективной напряженности, подавлением чувства страха, ослаблением агрессивности. Они также способны подавлять бред, галлюцинации, и другие психопатологические синдромы, вызывая у боьных шизофренией в процессе лечения состояние психоаффективного безразличия Раевский К. С. , Машковский МД , Харкевич ДА. В настоящее время АПС подразделяются два класса типичные и атипичные. Основное различие заключается в том, что для типичных нейролептиков характерны такие побочные эффекты, как нарушение функций экстрапирамидной системы возникновение паркинсонизма и других двигательных нарушений и повышение уровня пролактина в плазме крови.