Клинико-патогенетические особенности различных видов антисекреторной терапии у больных кислотозависимыми заболеваниями

• Автор: Никонов, Евгений Леонидович
• Шифр специальности: 14.00.05
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 232 с.

Глава 1. Глава 2. Глава 3. Глава 4. Глава 5. Глава 6. Глава 7. Глава 8. Глава 9. Глава . Глава . Метаболизм ингибиторов протонной помпы осуществляется системой цитохрома Р0. Ферментативная система цитохрома Р0 представляет собой обширное семейство метаболических энзимов, осуществляющих биохимическую дезактивацию и утилизацию широкого спектра эндогенных и экзогенных субстратов, включая лекарственные препараты. Считается, что все семейство монооксигеназ цитохрома Р0 произошло из единственного протогена в течение 1, миллиона лет путем дупликации и дивергенции вследствие мутаций и генной конверсии. В настоящее время у млекопитающих идентифицированы генетических подсемейств цитохрома Р0 . Мутации генов ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, приводят к появлению фенотипических вариантов энзимов с высокой или низкой активностью, или даже полным отсутствием таковой. Действительно, не является чемто необычным кратная и даже кратная разница в степени интенсивности лекарственного метаболизма i, .


Генетически детерминированная скорость метаболизма ксенобиотиков является решающим фактором в развитии токсических реакций, достижении и поддержании терапевтических эффектов. В последние десятилетия наибольшие усилия в области определения роли генетического полиморфизма в метаболизме лекарственных препаратов были посвящены темам окислительных процессов, осуществляемых , , и 9, ацетилированию препаратов с помощью ацетилтрансферазы и метилированию с помощью тиопуринметилтрансферазы. Цитохром Р0 является основным комплексом энзимов, осуществляющих катализ реакций первой фазы метаболизма. В исследовании механизмов метаболического клиренса 5 различных препаратов выяснилось, что из них подверглись воздействию ферментов системы Р0, со следующим распределением , , и 9 оставшиеся метаболизировались с помощью , , и неидентифицированными ферментами Р0 , , . Все эти энзимы характеризуются генетическим полиморфизмом, позднее всего обнаруженным у . Субстрат генетического полиморфизма это наличие аллелей, служащих причиной дефектного, качественно нарушенного, сниженного или напротив, усиленного метаболизма. Причиной формирования неактивных аллелей служат генные делении и конверсии с образованием псевдогенов, точечные мутации, вызывающие фреймшифт и преждевременное завершение трансляции гена, а также аберрантный сплайсинг I М. У субъектов с ультрабыстрым метаболизмом и неадекватным клиническим ответом на стандартные дозы лекарственных препаратов чаще всего выявляются множественные действующие копии генов ферментов Р0 А. Е. , i, . В системе Р0 наиболее всего изучен энзим .