Компьютерный анализ координированных замен аминокислот в семействах гомологичных белковых последовательностей

• Автор: Афонников, Дмитрий Аркадьевич
• Шифр специальности: 05.13.18
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 204 с. : ил

1.1. Особенности структурнофункциональной организации и эволюции глобулярных

1.1.1. Особенности структурнофункциональной организации белков

Мембранные и белки поверхности клетки

1.1.2. Укладка белковой последовательности в нативную структуру

1.1.3. Типы взаимодействий аминокислотных остатков.

1.1.4. Влияние аминокислотных замен на стабильность и функцию белка

1.1.5. Особенности эволюции изофункционалыюго белкового семейства

1.1.6. Модели эволюции белковых последовательностей

1.2. Координированные замены аминокислотных остатков в белках.

1.2.1. Понятие координированных замен аминокислотных остатков

1.2.2. Экспериментальные свидетельства кооперативного эффекта замен остатков .

1.3. Компьютерные методы выявления и анализа координированных замен
аминокислот.
1.3.1. Методы выявления координированных замен. Выбор меры зависимости аминокислотных остатков.
1.3.2. Проблема учета эволюционной зависимости последовательностей.
1.3.3. Применение различных мрр зависимости аминокислотных замен.
1.3.4. Проблема опосредованных корреляций
1.3.5. Эффективность корреляционного анализа при исследовании последовательностей белковых семейств
1.4. Анализ эволюционного постоянства интегральных физикохимических
характеристик белков
1.5. Заключение по обзору литературы и постановка задачи исследования.
Глава 2. Разработка методов и программ анализа координированных замен аминокислот и интегральных физикохимических характеристик белков.
2.1. Методы выявления парных зависимостей аминокислотных замен в позициях множественного выравнивания.
2.1.1. Оценки линейных коэффициентов корреляции
2.1.2. Исследование влияния опосредованных взаимодействий на оценку зависимостей аминокислотных замен
2.1.3. Численное исследование влияния опосредованных взаимодействий на ошибку линейных коэффициентов корреляции
2.1.4. Частные коэффициенты корреляции.
2.1.5. Исследование эффективности оценок коэффициентов корреляции в зависимости от доли учитываемых позиций белка
2.2. Учет влияния эволюционной зависимости белковых последовательностей
2.2.1. Применение алгоритма взвешивания по метолу Фельзенштейна для учета эффекта эволюционной зависимости аминокислотных последовательностей
2.2.2. Эффективность применения алгоритма взвешивания данных при оценке коэффициентов корреляции
2.3. Проверка устойчивости оценок коэффициентов корреляции.
2.4. Оценка вклада координированных замен в постоянство вариабельность интегральных физикохимических характеристик белка.
2.4.1. Интегральные физикохимические характеристики белкаПО
2.4.2. Оценка значимости вклада координированных замен в постоянство интегральных физикохимических характеристик белка.
2.4.3. Выбор консервативных интегральных характерисгик белковых последовательностей
2.5. Пакет программ анализа координированных замен аминокислот и интегральных
физикохимических характеристик белков i i i.
2.5.1. Основные функциональные возможности пакета программ .
2.5.2. Реализация пользовательского интерфейса.
2.6. Заключение к главе
Глава 3. Анализ корреляций замен аминокислот и постоянства интегральных физикохимических характеристик в семействах белковых последовательностей.
3.1. Исследование постоянства интегральных физикохимических характерисгик ЛТФсвязывающей петли протеинкиназ.
3.1.1. Особенности структуры и функции протеинкиназ
3.1.2. Оценка вклада координированных замен в постоянство интегральных характеристик ЛТФсвязывающей петли
3.1.3. Результаты исследования ЛТФсвязывающей петли.
3.2. Исследование корреляций аминокислотных замен и консервативных интегральных
характеристик в ДНКсвязывающих доменах класса Томеодомсн
3.2.1. Особенности структуры и функции гомеодоменов
3.2.2. Анализ зависимостей величин изоэлектрической точки остатков в семействе белков класса гомеодомен.
3.2.3. Анализ зависимостей величин объемов боковых групп остатков в семействе белков класса гомеодомен.
3.3. Анализ корреляций аминокислотных замен в последовательностях ДНК
связывающего мотива цинковый палец 2II2, полученных в результате искусственной селекции методом фагового дисплея.
3.3.1. Особенности структуры и функции ДНКсвязывающего мотива класса цинковый палец.
3.3.2. Анализ координированных замен в пептидах i8, полученных в результате фаговой селекции.
3.4. Анализ парных корреляций физикохимических свойств аминокислот в позициях
множественных выравниваний последовательностей, полученных с помощью
искусственной селекции.
3.4.1. Массовый анализ координированных замен остатков в последовательностях, полученных методами i vi селекции
3.4.2. Исследование режима координированных замен остатков по различным
свойствам аминокислот
3.5. Заключение к главе
Заключение.
Выводы.
Приложение 1. Иллюстрация влияния опосредованных взаимодействий остатков на
величины коэффициентов корреляции в случае простейшей модели эволюции
Приложение 2.
Благодарности
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
Список литературы


К ним можно отнести боковая группа содержит атом серы, который может вступать в дисульфидную связь, боковая группа состоит из одного атома водорода, что обеспечивает свободное вращение основной цепи по углам р, у, повышая ее гибкость, боковая группа ковалентно связана с основной цепью аминокислоты, что существенно ограничивает конформационные возможности остатка и обеспечивает жесткий излом боковой цепи. Для количественного описания особенностей остатков часто используют их физикохимические свойства. В настоящее время накоплена информация более чем по 0 физикохимическим свойствам аминокислотных остатков, база данных расположена на сайте ix. Анализ большого числа характеристик остатков показал, что все они могут быть разбиты на несколько больших классов i , табл. Таблица 1. Основные классы физикохимических характеристик и их примеры, согласно Накан и соавт. Ссылки см. Накаи и соавт. Характеристики, связанные с аконформацией. Нормализованная частота встречаемости аспирали , , нормализованная частота поворота цепи , , равновесная константа образования аклубка i ii, . Характеристики, связанные с Рконформацией. Предпочтительность структуры i , , нормализованная частота растянутой конформации , , предпочтительность параллельного листа i , . Характеристики, связанные с гидрофобностью. Число контактов в радиусе ii i, , площадь поверхности, доступной растворителю i , , гидрофобность окружения . Физикохимические параметры остатков. Объем i, , встречаемость в белках , и рефрактивность , , изоэлектрическая точка i . Различают четыре уровня организации белковых макромолекул Шульц, Ширмер, . Первичная структура представляет собой последовательность аминокислот, соединенных пептидными связями, она уникальна для каждого белка. Вторичная структура локальная конформация основной цепи группы последовательно расположенных мономеров. Различают следующие основные типы вторичной структуры белка спирали, 3нити и повороты рис. Третичная структура это пространственное расположение всех атомов белка. Для грубой характеристики третичной структуры, как правило, используют описание пространственного расположения элементов вторичной структуры так называемый шаблон укладки белка . В качестве примера на рисунке рис. З приведены уровни структурной организации молекулы интерлейкина. В настоящее время существует гипотеза о том, что возможное число типов укладки белковых цепей является конечным i, . Впервые оценка полного числа типов укладки была сделана Чотиа i, и составила как минимум . Позднее, различными авторами были предложены оценки числа возможных типов укладки белков от 0 до 0 xv , , . Существует несколько схем классификации пространственных структур белков. Они имеют как общие черты, так и ряд различий. Часть подходов представляют собой комбинацию методов сравнения последовательностей и структур белков , , . Другие используют только структурную информацию , vi . Ряд подходов используют для классификации филогенетические данные i . Некоторые методы классификации являются полностью автоматическими и реализованы в виде компьютерных программ , . В общих чертах иерархии белковых структур для этих классификаций сходятся. Пример классификации белков в базе данных i . Рисунок 2. Примеры пространственной структуры аспирали а и нитей, соединенных Рповоротом б. Рисунок 3. Уровни структурной организации белка на примере молекулы интерлейкина идентификатор РГЗВ П. На рисунке показаны а первичная структура белка аминокислотная последовательность б разметка вторичной структуры белка, выполненная программой РОВБит ЬаБкоуузкц v. Таблица 2. Классификация пространственных структур белков и статистика базы данных i . Класс белков. Примеры типов укладки. Рструктурные Иммуноглобулинподобные 3слои ОгоЕВподобные. Версия 1. Согласно существующим представлениям, пространственная структура белка полностью определяется его аминокислотной последовательностью и формируется в результате процесса укладки полипсптидной цепи i i, , . При физиологических условиях полипептидная цепь белка переходит из неструктурированного состояния в нативное, в котором белок выполняет присущую ему уникальную функцию. Согласно феноменологической модели укладки белка, переходы между его конформационными состояниями в растворе в процессе формирования его нативной структуры можно описать как мономолекулярную реакцию i ,
I .