Механизм разрушения внеклеточного матрикса: математическая модель динамики процесса и программное обеспечение

• Автор: Игнатьев, Денис Юрьевич
• Шифр специальности: 05.13.18
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 135 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение.

Глава 1. Литературный обзор

Глава 2. Постановка задачи и цели исследования

Глава 3. Оценка роли объемных и мембранных ферментативных реакций, участвующих в разрушении внеклеточного матрикса.

3.1. Оценка времени, необходимого для разрушения матрикса в результате

ограниченного протеолиза в объеме.

3.2. Оценка кинетических констант ограниченного протеолиза коллагена

на клеточной мембране.

3.3. Роль диффузионных процессов в разрушении матрикса

Глава 4. Математическая модель активации плазминогена урокиназой с участием рецепторов и ингибиторов.
4.1. Схема биохимических реакций
4.2. Математическая модель динамики активации плазминогена
4.3. Начальные условия
4.4. Программное обеспечение и результаты численных экспериментовЗб Глава 5. Математическая модель разрушения ВКМ с участием урокиназоплазминной системы
5.1. Описание математической модели.
5.2. Упрощенная схема биохимических реакций разрушения матрикса .
5.3. Программное обеспечение и результаты численных экспериментов Глава 6. Математическая модель разрушения ВКМ металлопротеиназами процессы т уйго.
6.1. Схема процесса.
6.2. Математическая модель кинетики разрушения элементов внеклеточного матрикса металлопротеиназой МТ1ММР
6.3. Постановка оптимизационной задачи оптимальные концентрации прометаллопротеиназ и время запаздывания секреции ингибиторов
6.4. Решение оптимизационной задачи.
Глава 7. Разрушение коллагена типа 4 на поверхности клеточной мембраны оптимизационная модель и динамика процесса
7.1. Критерий оптимальности системы разрушения матрикса.
7.2. Динамическая модель разрушения коллагена типа IV.
7.3. Оптимизационная задача.
7.4. Результаты решения оптимизационной задачи определение кинетических констант
7.5. Динамика разрушения коллагена 4 типа на поверхности клеточной мембраны.
7.6. Обсуждение результатов, полученных в главе 7.
Заключение
Список литературы


Необходимость применения оптимизационных подходов связана с тем, что в рассматриваемой области к настоящему времени были определены далеко не все кинетические константы, входящие в динамическую математическую модель разрушения ВКМ. Предложенная оптимизационная модель основана на принципах минимального потребления белков системой. Ограничение формулируется на основе динамической модели. Оно выражает требование разрушения ВКМ в заданном объеме за заданное время. Решение прямой оптимизационной задачи позволяет определить концентрации субстратов, которые секретирует клетка. Решение обратной оптимизационной задачи позволяет определить кинетические константы, если заданы концентрации субстратов на поверхности клеточной мембраны или в объеме матрикса. Функционирование обоих разновидностей процесса разрушения ВКМ подтверждается экспериментальными исследованиями. Предложенные модели позволяют описать динамику функционирования СРМ как единой системы и установить роль отдельных белковых соединений в её функционировании. Кроме того, предложенные математические модели, составившие основу разработанного программного обеспечения, позволяют проводить компьютерные эксперименты. Например, в ходе таких экспериментов, становится доступным исследование методов подавления разрушения ВКМ и, следовательно, мстастазирования. Глава 1. Как уже отмечалось выше, математические модели динамики разрушения ВКМ в известной нам литературе отсутствуют. Поэтому здесь остановимся на основных результатах исследования механизма разрушения внеклеточного матрикса биохимическими и физиологическими методами. Белки, составляющие ВКМ, разрушают ферменты, называемые металлопротеиназами. Плазмин является активным ферментом, который играет важную роль в системе фибринолиза. Он разрушает фибрин и, тем самым, устраняет тромб после того, как он выполнил свою функцию. Плазмин является продуктом, возникающим в результате ограниченного протеолиза соответствующего профермента - плазминогена. В СРМ активация плазминогена осуществляется ферментом - урокиназой, которая в свою очередь является продуктом активации проурокиназы [,-,,]. Активацию проурокиназы и образование урокиназы осуществляет плазмин. Таким образом, возникает положительная обратная связь (см. В схеме, представленной на рис. По данным биохимических и физиологических исследований, существенную роль в процессе генерации плазмина играет клеточный рецептор урокиназы (РУ или иРАЛ). При его участии скорость активации плазминогена урокиназой возрастает примерно в двадцать раз [,,,,]. Многие исследователи [-,,,] отмечают, что на мембранах клеток различных типов имеются активные адгезионные центры, на которых создается высокая концентрация плазминогена. На рис. Заметим, что урокиназа не является единственным ферментом, активирующим плазминоген. Рнс. В других физиологических системах, в которых функционирует плазмин, существенную роль играют тканевый активатор плазминогена, каликреин и др. ММР-). В результате образуются активные ферменты, металлопротеиназы, которые разрушают компоненты ВКМ (коллагены различных типов (известно типов коллагена), эластин, фибронектин, интегрин и др. Аббревиатура ММР (или ММП) означает матричная металлопротеиназа, т. ММР возникает фермент - ММР. В СРМ участвуют около двадцати ММР и столько же ргоММР; их обозначают арабскими цифрами. На рисЗ. ММР плазмином. Как видно из рис. З, плазмин активирует многие ргоММР, формируя активные ферменты ММР. Регуляция процесса связана с действием ингибиторов (РАН,2 и Т1МР1,2,3,4). Аббревиатура Т1МР означает тканевый ингибитор металлопротеиназы, РА1 - ингибитор активаторов илазминогена. Схема действия ингибиторов Т1МР на металлопротеиназы и ингибиторов РА1 на активаторы плазминогена на рис. Pg - плазминоген, р - плазмин, и - проурокиназа, и - урокиназа, Я - мембранный специфичный рецептор урокиназы. Рис. В таблице 1 представлена схема действия металлопротеиназ на отдельные мишени - компоненты ВКМ. В первом приближении механизм разрушения каждого элемента ВКМ урокиназо-плазминной системой можно рассматривать независимо от других. Рис. Рис.