Электронно-конформационные модели кальций-высвобождающей системы клеток сердечной мышцы

• Автор: Филипьев, Михаил Павлович
• Шифр специальности: 05.13.18, 01.04.07
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Екатеринбург
• Количество страниц: 162 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

Список основных обозначений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Кальциевая регуляция и механизмы сокращения

клеток сердечной мышцы

Модели общего пула

Теория локального контроля

Глава 2. Электронноконформационная модель рианодинового канала

2.1 Построение модели

2.1.1 Электронноконформационный подход

2.1.2 Гамильтониан канала
2.1.3 Динамика электронноконформационного состояния канала
2.1.4 Динамика конформационной координаты
2.1.5 Динамика электронной степени свободы
2.1.6 Эффекты туннелированния
2.1.7 Условия функционирования канала
2.1.8 Проводимость канала
2.2 Анализ модели
2.2.1 Математическая формализация модели
2.2.2 Существование и единственность решения модели
2.2.3 Интегральная форма решения ЭКмодели Яу канала
2.2.4 Анализ системы уравнений ЭКмодели одиночного ЯуЯканала
2.2.5 Моментные уравнения для ЭКмодели одиночного ЯуЯканала
2.3 Методы численной реализации модели
2.3.1 Метод ЭйлераМаруямы
2.3.2 Численный метод для получения реализаций электронных и туннельных переходов
2.3.3 Первая численная схема для ЭКмодели ЯуЯканала
2.3.4 Вторая численная схема для ЭКмодели ЯуЯканала
2.3.5 Выбор шага дискретизации численных схем
Глава 3. Результаты численного моделирования функции одиночного ЯуЯканала
3.1 Результаты численного моделирования стационарного режима работы ЯуЯканала
3.1.1 Эффекты кальциевой активации и инактивации ЯуЯканала
3.1.2 Влияние люменальной концентрации кальция на динамику ЯуЯ
канала влияние параметра р
3.1.3 Влияние параметра И
3.1.4 Влияние параметра Г
3.1.5 Влияние параметра оу
3.1.6 Влияние параметра Е1У
3.1.7 Влияние параметра
3.2 Моделирование динамического ответа ЯуЯканала на кальциевую стимуляцию
3.3 Марковская модель ЯуЯканала
3.3.1 Расчет характерных времен электронных
и туннельных переходов
3.3.2 Расчет времен конформационной релаксации
3.3.3 Численный эксперимент на ЭКмодели
3.3.4 Марковская цепь для базового эксперимента
Глава 4. ЭКмодель решетки ЯуЯканалов
4.1 Построение модели
4.1.1 Гамильтониан решетки ЯуЯканалов
4.1.2 Динамика электронной степени свободы. Сопряжение динамики решетки ЯуЯканалов с токами через Ьканалы
4.1.3 Динамика конформационной координаты
4.2 Анализ модели решетки ЯуЯканалов
4.2.1 Поведение ЯуЯканала в решетке закрытых каналов
4.2.2 Поведение каналов в решетке с одним открытым каналом
4.2.3 Условия закрытия ЛуЯканалов
4.2.4 Влияние параметра Ьх
4.3 Результаты численных экспериментов
на ЭКмодели решетки ЛуЯканалов
Глава 5. Математическая модель высвобождающей единицы
5.1 Построение модели ВЕ
5.1.1 Описание динамики кальция в отделах ВЕ
5.1.2 Сопряжение динамики ЯуЯканалов с динамикой
кальция в отделах ВЕ
5.2 Результаты численных экспериментов на модели ВЕ
5.2.1 Динамика ПуЯрешетки, концентраций Са в модели ВЕ при отсутствии температурных флуктуаций
5.2.2 Динамика ЯуЯрешетки, концентраций Сс в модели ВЕ при наличии температурных флуктуаций
Заключение
Список литературы


Сокращение саркомера обеспечивается посредством работы мышечных волокон (миофибрилл), расположенных вдоль саркомера и опоясанных сложной сетью внутриклеточных хранилищ кальция (саркоплазматический ретикулюм, СР). В местах контакта ^трубочек с саркоплазматическим ретикулюмом на мембране СР находятся специализированные Са-высвобождающие каналы (риано-диновые каналы, ЯуЯ-каналы), которые обеспечивают высвобождение Са2' из СР в ответ на приток Са2' через близкорасположенные (на мембране клетки) каналы Ь-типа (1-каналы). Рис. Полученный при помощи электронного микроскопа снимок кардиомиоцита. Рис. Полученный при помощи электронного микроскопа снимок поперечного сечения кардиомиоцита и его трехмерная реконструкция. Миофибриллы, Ьтубулы, сеть саркоилазматического ретикулюма и митохондрии отчетливо видны (рисунок взят из докторской диссертации Р. Хинча []). Рис. Да каждая []. Часть этой макромолекулы находится в небольшом пространстве цитозоля между мембранами СР и клетки (диадное пространство, субпространство), а другая часть в отделе саркоплазматического ретикулюма (люмен СР). ЛуЯ-каналы образуют на мембране СР группы (кластеры), насчитывающие от нескольких десятков до нескольких сотен каналов. Кластер каналов вместе с несколькими ближайшими Ь-каналами клеточной мембраны, люменом СР и ди-адным пространством образуют локальную структуру, которая называется высвобождающей единицей (ВЕ, Рис. Функциональная значимость этих структур в настоящее время не вызывает сомнения [, , , ]. В кардиомиоците их насчитывается несколько десятков тысяч, и все вместе они формируют кальций-высвобождающую систему клетки. Рис. Трехмерная реконструкция рианодинового канала. Л. Вид сбоку. Б. Вид из цитозоля. В. Вид из саркоплазматичсского ретикулюма. Внутриклеточная концентрация Са2 изначально возрастает благодаря притоку Са2~ через потенциал-чувствительные кальциевые каналы Е-типа. Рис. Высвобождающая единица (ВЕ). Рианодиновые каналы сгруппированы в мастер и образуют почти квадратную решетку на мембране единицы внутриклеточных хранилищ кальция - люмена саркоплазматичсского ретикулюма (СР). Р, - потоки Са' между СР, цитозолем и отделами ВЕ. Са, - концентрации Са2* в отделах ВЕ и СР. Приток Са через L-каналы служит стимулом для происходящего затем процесса высвобождения кальция из СР через RyR-каналы, в связи с этим процесс носит название кальцием вызванного высвобождения кальция (КВВК, от английского названия calcium induced calcium release). Затем Ca2+ диффундирует из диадных пространств высвобождающих единиц и увеличивает концентрацию Са2+ вблизи миофибрилл, что приводит к сокращению саркомсра. Отметим, что структура клетки такова, что расстояние от любой точки клетки до ближайшей высвобождающей единицы составляет не более 1 мкм, что наряду с быстрой диффузией обеспечивает в достаточной мере однородное повышение концентрации Са в клетке в результате КВВК. Таким образом, процесс КВВК является одним из ключевых процессов электромеханического сопряжения. Несмотря на два десятилетия исследований КВВК молекулярные механизмы регуляции этого процесса до сих пор не вполне ясны и интенсивно изучаются экспериментально и при помощи математического моделирования. Еще лет назад процесс КВВК описывали (и моделировали) в рамках так называемой «теории общего пула», т. Са2* и в саркоплазме, и в субклеточных пространствах. Был разработан целый ряд математических моделей кальциевой регуляции в сердечных клетках, опирающиеся на представления этой теории (например, [, ]). Значимость этих моделей состоит в реализации попытки описать динамику концентрации Са + в цитозоле в течение сократительного цикла, так называемый кальциевый переход, опираясь на кинетические характеристики процессов накопления во внутриклеточных компонентах и буферах и высвобождения из них ионов кальция. Эти модели воспроизводили поведение внутриклеточной концентрации Са2+ в определенных условиях экспериментов. В то же время, они были не способны воспроизводить поведение системы в широком диапазоне физиологических и экспериментальных условий.