Синтез биологически активных соединений на основе реакции оксалильных производных метилкетонов со смесью ароматического альдегида и аминосодержащего NH гетероцикла

• Автор: Цыплякова, Елена Павловна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Пермь
• Количество страниц: 145 с. : 15 ил.

СОДЕРЖАНИЕ
.

ГЛАВА 1. СВОЙСТВА АМИНОСОДЕРЖАЩИХ ЫН

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ И АЛИФАТИЧЕСКИХ СИСТЕМ Обзор литературы

1.1. Свойства пятичленных аминосодержащих ЫН гетероциклов

1.1.1. Свойства производных тетразола

1.1.2. Свойства производных триазола.

1.2. Свойства шестичленных аминосодержащнх ЫН гетероциклов.

1.2.1. Свойства производных 6аминоурацила.

1.3. Свойства конденсированных аминосодержащих

ЫН гетероциклов.

1.3.1. Свойства 2аминобепзимидазола.
1.4. Свойства алифатических аминосодержащих ЫН соединений
1.4.1. Свойства паминобензолсульфогуанидина.
1.5. Биологическая активность
ГЛАВА 2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ОКСАЛИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ МЕТИЛКЕТОНОВ СО СМЕСЬЮ АРОМАТИЧЕСКОГО АЛЬДЕГИДА И АМИНОСОДЕРЖАЩЕГО ЫН ГЕТЕРОЦИКЛА Обсуждение результатов
2.1. Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их метиловых
эфиров со смесью пятичлениого аминосодержащего ЫН гетероцикла и альдегида.
2.1.1. Взаимодействие метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот со смесыо 5аминотетразола и ароматического альдегида
2Л .2. Взаимодействие метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты со смесью 5аминотетразола и ароматического альдегида
2Л .3. Взаимодействие метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью 5аминотетразола и пиридин3карбоксальдегида
2.1.4. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот со смесью
5 аминотетразола и ароматического альдегида.
2.1.5. Взаимодействие метиловых эфиров гстероилпировинорадньх кислот со смесью 1 метил5аминотетразола и гетерильного альдегида
2Л .6. Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью 3амино1,2,4триазола и ароматического альдегида
2Л .7. Взаимодействие метилового эфира бензоиллировиноградной кислоты со смесью 3,5диамино1,2,4тетразола и бензал ьдеги да
2.1.8. Взаимодействие метилового эфира бензоилпировиноградной кислоты со смесью 5амино4этоксикарбонил1Нимидазола и бензальдегида.
2.2. Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью конденсированного аминосодержащего гетероцикла и ароматического альдегида
2.2.1. Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью 2аминобензимидазола и ароматического альдегида.
2.3. Взаимодействие 4арил3ацил2метотссикарбонил1,4дигидропиримидино1,2тетразолов и 4арил3ацил2метоксикарбонил1,4дигидропиримидиио1,2стриазолов с гидразингидратом
2.4. Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с шестичленными аминосодержащими 4 гетероциклами
2.4.1. Синтез 5арилметил1,3диметил7метоксикарбонилпиридино
2,3бпиримидин2,4дионов
2.4.2.Синтез 5арилметил1метил7мстоксикарбонилш1ридино2,3с1 пиримидин2,4дионов
2.4.3.Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с 6амино 2тиоурацилом
2.5. Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью алифатического 1,3бинуклеофила и
ароматического альдегида.
2.5.1. Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью п аминобензолсульфогуанидина и беизальдегидаА
2.5.2. Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью 1,3дифенилгуанидина и ароматического альдегида.
2.5.3. Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью формамидина ацетата и ароматического альдегида.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
4.1. Острая токсичность
4.2. Общее действие на ЦНС и координацию движений.
4.3. Противосудорожная активность
4.4. Лнальгетическая активность
4.5. Противовоспалительная активность
4.6. Мочегонное действие.
4.7. Антимикробная активность
выводы.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК ПРИЛОЖЕНИЕ.
Введение


Установление структуры полученных соединений на основании данных ИК, ЯМР Н спектроскопии и массспектрометрии. Результаты биологических испытаний новых соединений, найденные при этом закономерности зависимости фармакологического действия от структуры, а также рекомендации по дальнейшему поиску новых биологически активных веществ. ЛАВА 1. Нтетразола. Тетразолы являются слабыми кислотами, по силе близкие к уксусной кислоте рКа4. Ка 5аминотетразола5. Основность 5 аминотетразола рКь. Протоны в 5аминотетразоле и 1метил5аминотетразоле не фиксированы у какого либо атома, а легко перемещаются между ними посредством образования водородных связей. ТТ5мН , i. Поэтому, реакции электрофильного замещения зачастую протекают не селективно, а с образованием различных замешенных 5аминотетразола и 1метил5аминотетразола. В литературе подробно описана амино иминная перегруппировка 1 арил5аминотетразолов в 5ариламинотетразолы и 5алкиламинотетразолов в 1алкпл5аминотетразолы 2,3. Механизм перегруппировки основывается на раскрытии тетразолыюго цикла с образованием активированного гуанилазида и его последующей циклизацией в изомерное соединение 2. К1П4Р
Такой вид кольчатоцепной таутомерии характерен для замещенных тетразола, в которых Я и Я заместители при соседних атомах углерода и азота. Аминотегразол существует в аминной форме, но введение электроноакцепторной группы в положение 1 гетероцикла приводит к образованию азидной формы. Так, при действии арилсульфохлоридов на 5аминотетразол в присутствии оснований образуются арилсульфогуанилазиды 4, 5. Н2
ГМН
АгЭС1
Арилсульфогуаиилазиды относительно устойчивы в виде соли, но в присутствии оснований превращаются в 5аминотетразолы. Введение электродонорной группы в е положение 5аминотетразола приводит к стабилизации циклической тетразольной формы 1метил5амннотетразола. Введение арильного радикала в его первичную аминогруппу также приводит к образванию арилсульфогуанилазидов 5. В результате диазотирования 5аминотетразола нитритом натрия в присутствии соляной или серной кислоты образуются диазотетразолы 6, которые проявляют типичные свойства диазосоединений сочетаются с фенолами, ароматическими аминами 7, ароматическими карбоновыми кислотами 8. Например, при взаимодействии сернокислого диазотетразола с М,Мдиметиланилином в присутствии пиридина образуется тетразолил5азодиметиланилгш . В результате реакции солянокислого диазотетразола с пгидроксисалициловой кислотой образуется ,,4дигидрокси5карбоксифенилазотетразол 8. При действии избытка нитрита натрия в серной кислоте на 1метил5аминотетразол происходит выделение азота, и с хорошими выходами образуется 5нигро1метилтетразол 9,. СН3 МО Н 4 ЫПЫСН3
. Алкилирование Взаимодействием 5амино1метилтетразола с альдегидами и последующим восстановлением образующихся азометинов, получают 5алкиламино1мегилтетразолы. Так, при взаимодействии бензальдегида с 5амиио1метилтетразолом образуется основание Шиффа, которое восстанавливается в 5бензиламино1метилтстразол . Безводный 5аминотетразол и ароматические альдегиды не образуют азометинов даже в дегидратационных условиях, вероятно изза гидролиза образующихся азометинов вследствии слабокислого характера 5аминотетразола. При азеотропном удалении воды 5аминотетразол с бензальдегидом образует бистетразол5иламинофенилметан . Альдегиды с основной группой конденсируются с 5аминотетразолом непосредственно с образованием внутренней соли азометина. СНДМХСНО
СНЫН СВМ
5АМИютетразол не вступает в реакцию конденсации с формальдегидом и нитроформом, в то время как 1метил5аминотетразол вступает в эту реакцию легко и дает с хорошим выходом 1метил5тринитроэтиламинотетразол. Такое различие в поведении 5аминотетразола, с одной стороны, и 1 метил5аминотетразола с другой, следует очевидно, объяснить проявлением основных свойств аминогруппы 5аминотегразола при замещении алкильными радикалами атома водорода МНгруппы кольца, который обладает свойствами водорода кислоты, образуя соли с основаниями . Ацилирование Дибензотиофепкарбоновая4 кислота взаимодействует с 5 аминотетразолом в присутствии пиридина и С2 с образованием 5дибензотиеноил4аминотетразола .