Синтез, свойства и биологическая активность моно(ди)бромзамещенных производных антраниловой кислоты, изучение связи строения с действием с использованием констант ионизации и квантово-химических расчет

• Автор: Андрюков, Константин Вячеславович
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Владивосток
• Количество страниц: 0 с. : 166 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Производные антраниловой кислоты синтез,

биологическая активность и количественные соотношения

структура активность обзор литературы.

1.1 Производные антраниловой кислоты как лекарственные

средства

1.2 Получение производных антраниловой кислоты.

1.3 Биологическая активность производных антраниловой кислоты

1.4 Количественные соотношения структура активность

среди производных антраниловой кислоты.

ГЛАВА 2. Синтез и свойства моно ди бромзамещнных производных антраниловой кислоты.
2.1 Ацилзамещнные производные 5бром
3,5дибром антраниловых кислот и их натриевые соли.
2.2 6Бром 6,8дибром 2замещнные 3,1бензоксазин4ЗНоны и 6бром 6,8 дибром 2,3 дизамещнные производные
хиназолин 4ЗН она
2.3 Замещнные амиды ацил 5 бромантраниловых кислот.
2.4 Гидразиды ацил 5 бромантраниловых кислот.
2.5 Замещнные амиды и гидразиды ацил 3,5 дибром
антраниловых кислот
2.6 Сложные эфиры ацилзамещнных производных
5 бром 3,5дибром антраниловых кислот
2.7 Экспериментальная часть.
ГЛАВА 3. Биологическая активность моно ди бромзамещнных производных антраниловой кислоты.
3.1 Противовоспалительная активность моно ди бром замещнных производных антраниловой кислоты
3.2 Гемостатическая активность натриевых солей К ацил 5бром 3,5дибром антраниловых кислот.
3.3 Противомикробная активность моно ди бром замещнных производных антраниловой кислоты
3.4 Анальгетическая активность замещнных амидов и гидразида
И ацил3,5дибромантраниловых кислот
3.5 Результаты биологических испытаний
ГЛАВА 4. Количественные соотношения структурапротивовоспалительная активность и прогнозирование констант ионизации с использованием квантовохимических расчтов
в ряду замещнных амидов и гидразидов Ы ацил5бром
3,5дибром антраниловых кислот.
4.1. Исследование связи констант ионизации с противовоспалительным действием.
4.2 Количественная зависимость констант кислотности рКа
и основности рКЬ от квантовохимических параметров.
4.3 Прогнозирование противовоспалительной активности в ряду замещнных амидов и гидразидов 1 ацил 5бром 3,5дибром антраниловых кислот с использованием рассчитанных констант
ионизации
ВЫВОДЫ
РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ


Расчет прогнозируемого уровня противовоспалительной активности для синтезированных соединений с помощью уравнений регрессии, в которых используются экспериментально найденные и теоретически рассчитанные константы ионизации. Производные этой группы обладают ценными видами фармакологического действия противовоспалительным, анальгетическим и противомикробным. В связи с этим, в обзоре литературы рассматриваются способы получения производных антраниловой кислоты, их биологическая активность и установление количественных соотношений структура биологическая активность. Получение производных антраниловой кислоты. Ацилзамещнные антраниловые кислоты и их соли. Доступность и многообразие видов фармакологического действия производных антраниловой кислоты привлекает внимание исследователей к этому классу соединений. Антраниловая кислота и е ЬТацильные производные широко распространены в природе. В сегментах листьев овса Ауепа ваПуа Ь. Ыциннамоилантранилатов и их аналогов 1, которые были воспроизведены синтетическим путм . Известно много синтетических способов получения Ы ацилантраниловых кислот. Одним из самых распространнных является Мацилирование
антраниловых кислот, в котором, в качестве ацилирующих реактивов применяются сами кислоты, их хлорангидриды, ангидриды, а в ряде случаев эфиры. Наиболее часто для ацилирования антраниловых кислот используются хлорангидриды, что связано с высокой ацилирующей способностью. В работе описано получение Ыэтоксималонилантраниловой кислоты 2, ацилированием антраниловой кислоты этоксималонилхлоридом. Реакция протекает в ацетоне в течение ч. В Пермской государственной фармацевтической академии под руководством Л. М. Коркодиновой на кафедре фармацевтической химии синтезированы из Маллил3хлорбутен2ил антраниловых кислот реакцией ацилирования уксусным ангидридом и защищены патентами 1Чаллил3 хлорбутен2илЫ ацетилантраниловые кислоты 3 и 4 . В результате проведнной реакции 3хпорбутен2ил антраниловой кислоты с хлорангидридами карбоновых кислот в бензоле, в течение ми
нут, синтезированы ЬЦЗхлорбутенгшОМацилантраниловые кислоты 5, с выходом . В патенте , посвящнном получению Ызамещнных меркаптопропанамидов 6, описан метод ацилирования антраниловой кислоты в тетрагидрофуране ТГФ хлорангидридом меркаптопропановой кислоты в присутствии триэтиламина Егз1 выход . Другими подходящими ацилирующими реактивами в синтезе Ы ацилпроизводных антраниловой кислоты являются циклические ангидриды дикарбоновых кислот, уступающие по ацилирующей способности хлорангидридам, но не дающие в качестве сопутствующего продукта хлороводород. Предложена реакция ацилирования антраниловых кислот производными гомомалеинового и гомофталевого ангидрида при кипячении в бензоле . Выход соединений 7 составил . В работе описан метод ацилирования антраниловой кислоты трхкомпонентной системой состава ЯС0 в присутствии НСОЫМег и СМез, в результате образуются Кацилзамещнные антраниловые кислоты 8 с выходом . Американскими учными запатентован метод получения К ацилзамещнных производных антраниловой кислоты 9 реакцией со сложными эфирами при комнатной температуре в среде бензола в присутствии пиридина . Следует отметить, что соединения могут быть синтезированы реакцией 2метил 3,1бензоксазин4ЗНона с аммонийными или натриевыми солями соответствующей кислоты в ДМФА при 0 0 С . Исследования в области получения солей Иацилзамещнных антраниловых кислот, привлекают в последнее время внимание многих учных, занимающихся этим классом соединений. Запатентовано получение солей моноэтилового эфира 2 карбоксифенил амида малоновой кислоты II из калиевой и натриевой солей антраниловой кислоты и этилового эфира малоновой кислоты . Реакцией натриевой соли мефенамовой кислоты с з синтезируют серебряную соль мефенамовой кислоты . Замещнные3,1бензоксазин4ЗНоны и синтезированные на их основе 2,3дизамещнные хиназолнн4ЗНоны. В настоящее время проявляется повышенный интерес к 2замещнным производным 3,1бензоксазин4ЗНона потому, что они могут быть использованы в качестве исходных веществ для синтеза замещнных амидов и гидразидов Ыацилантраниловых кислот и хиназолоновых соединений.