Синтез биологически активных новых 5-замещенных производных 2-аминопиримидин-4(3H)-она

• Автор: Сим, Олег Геннадьевич
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 123 с.

Введение.
Глава 1. Фармакологическая активность соединений пиримидинового ряда литературный обзор.

1.1 Антивирусные свойства производных пирймидинона.

1.1.1 Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ1.

1.1.2 Иенуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ1

1.2 Антиуридинфосфорилазная активность производных пиримидина

1.3 Антибактериальные свойства пиримидинонов.

1.4 Выводы по литературному обзору

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Синтез новых производных пиримидинона

3.1. Синтез ркетоэфиров

3.1.1 Синтез этил2арилметил3оксобутаноатов
3.1.2. Синтез этиларилоксиэтил3оксобутаноатов
3.2. Конденсация ркетоэфиров с гиомочевиной и гуанидином.
3.2.1. Синтез 5арилметил6метил2тиоурацилов.
3.2.2. Синтез арилоксиэтил6метил2тиоурацилов,
изоцитозинов, урацилов.
3.3. Балкилирование 5замещепных 2тиоурацилов и 6аза2тиоурацилов
3.4. Аминолиз 5замсщенных 6метил2этилтиоурацилов,
6арилметил2этилтиоурацилов и 6аза2этилтиоурацилов.
Глава 4. Противовирусная активность.
4.1. Исследование антиВИЧ1 активности.
4.2. Исследование антиЦМВ активности.
4.3 Выводы по главе 4.
Глава 5. Экспериментальная химическая часть.
Выводы.
Список литературы


Волгоградского государственного медицинского университета в г. Публикации. По материалам диссертации опубликовано статей и тезисы 6 научных докладов, в том числе две статьи в официально рецензируемых научных изданиях, четыре в международных изданиях Химия гетероциклических соединений и i i . Имеются две публикации в соавторстве с американскими коллегами. Положения, выдвигаемые на защиту. Усовершенствованная методика алкилирования ацетоуксусного эфира 2феноксиэтилбромидами. Результаты по изучению проведения реакции конденсации новых кетоэфиров с производными амидина. Результаты по изучению проведения реакции алкилирование 2тиоурацилов соарилоксиалкилгалогенидами. Результаты по изучению проведения реакции аминирования 2алкилтиопиримидинонов. Результаты изучения ингибиторной активности в отношении ВИЧ1 и ЦМВ человека новых производных пиримидин4ЗДона. Объем и струюура диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, материалов и методов исследования, собственных исследований, экспериментальной части, выводов и списка
использованной литературы. Работа изложена на 9 страницах машинописного текста, содержит таблиц, рисунков, 6 литературных ссылок, в том числе на русском языке. В литературном обзоре проанализированы литературные данные по биологической активности производных пиримидина, в последующих разделах обсуждены собственные экспериментальные данные автора, касающиеся методов синтеза соединений, их физикохимических свойств, спектральных характеристик и противовирусной активности. Экспериментальная химическая часть содержит описание методик синтеза полученных веществ. ГЛАВА 1. В настоящее время актуальной является проблема поиска новых потенциальных химиотерапевтических средств, оказывающих противовирусное и антибактериальное действие. Это связано с тем, что номенклатура средств указанного назначения не столь широка и не позволяет осуществлять эффективную терапию целого ряда инфекционных заболеваний. В этой связи значительный интерес представляют соединения гетероциклической природы, а в особенности производные пиримидина. Это объясняется тем, что в функционировании ряда биологических систем принимают участие производные, содержащие в своей структуре фрагмент пиримидина, например урацил и тимин 3, , . В целом, для соединений пиримидинового ряда характерен широкий спектр фармакологической активности. В литературе есть данные о противовоспалительном действии замещенных пиримидинов 4. Известна гипотензивная активность солей 6нитро7оксо4, 7дигидроазоло1, 5апиримидина , а также стимулирующее действие ряда производных пиримидина на регенерацию тканей 1, их радиопротекторная 2 и антибактериальная активность 2, 6, . Показано, что многие 5замещенные изоцитозины проявляют высокую активность в отношении ДНКполимеразы III, ответственную за рост и размножение многих патогенных микроорганизмов , , 6, 0,. Значительный интерес представляют производные пиримидина, как ингибиторы репликации ВИЧ1 и ВИЧ2. Создание эффективных противовирусных средств является актуальной и сложной задачей фармации. Связано это с тем, что РНК и ДНК содержащие вирусы являются облигатными внутриклеточными паразитами. В связи с этим крайне трудно находить избирательно действующие средства, которые повреждали бы вирусы, не повреждая клетки хозяина. Тем не менее, за последние годы появились отдельные противовирусные препараты, которые обладают определенной избирательностью действия в отношении зараженных вирусом клеток. Так получены соединения, влияющие на слияние ВИЧ с клеткой, на связывание гликопротеи нового комплекса с клеточным антигеном, антагонисты хемокинных рецепторов, ингибиторы депротеинизациии вирусных частиц, интегразы, протеазы и подавляющие активность обратной транскриптазы вируса . Первым соединением, активно подавляющим репликацию ВИЧ1, оказался 3азидо3дезокситимидин зидовудин 1 . Было установлено, что данное вещество ингибирует репликации ретровирусов. В дальнейшем была отмечена эффективность азидотимидина при инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека, и в г. СПИД.