Оптимизация методов контроля и совершенствование качества препарата Ретинола пальмитат

• Автор: Ноздрин, Константин Владимирович
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 122 с. : 23 ил.

1.1. Актуальность.

1.2. Цель и задачи8

1.3. Новизна полученных результатов.

1.4. Внедрение

1.5. Основные положения, выносимые на защиту

1.6. Апробация.

1.7. Публикации

1.8. Связь задач исследования с

проблемным планом фармацевтических наук

ГЛАВА 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. РП как активная фармацевтическая субстанция

для производства готовых лекарственных средств.
2.1.1. История создания РП.
2.1.2. Химическая характеристика.
2.1.3. Производство
2.1.4. Метаболизм
2.1.5. Биологическое действие
2.1.6. Готовые лекарственные средства
2.2. Способы стабилизации РП.
2.3. Методы анализа РП и антиоксидантов
2.3.1. Анализ РП.
2.3.2. Анализ антиоксидантов.
2.4. Способы дозирования жидких лекарственных форм
ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
3.1. Материалы
3.1.1. Субстанция РП
3.1.2. Стандартные образцы
3.1.3. Препарат Ретинола пальмнтат, раствор
для приема внутрь.
3.1.4. Капельные дозаторы, флаконы и газ.
3.2. Методы.
3.2.1. Хроматографический анализ БОЛ и БОТ
3.2.2. Хроматографический анализ РП.
3.2.3. Идентификация веществ, дополнительно выявляемых при хроматографическом анализе РП
3.2.4. Валидация методик определения субстанции и антиоксидантов в препарате
3.2.5. Методы оптимизации первичной упаковки препарат
3.2.5.1. Подбор дозатора и флакона
3.2.5.2. Оценка влияния замещения воздуха на азог во флаконе над раствором.
3.3. Статистическая обработка данных
ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
4.1. Результаты оптимизации хроматографического анализа БОА и БОТ.
4.1.1. Изучение хроматографического поведения антиоксидантов на колонках, заполненных
различными сорбентами.
4.1.2. Изучение влияние растворителя, используемого
для растворения анализируемого образца препарата
4.1.3. Изучение возможности применения новых хроматографических колонок для анализа БОА и БОТ
4.1.3.1. Изучение возможности применения колонки 1Чис1еос1ех Ье1аРМ 0 для анализа антиоксидантов
4.1.3.2. Изучение возможности использования монолитной колонки для анализа БОА и БОТ
4.2. Результаты оптимизации
хроматографического анализа РП
4.2.1. Модификация подвижной фазы.
4.2.2. Вариации сорбента
4.3. Применение подобранных условий анализа к определению РП, БОА и БОТ в препарате.
4.4. Результаты идентификации веществ дополнительно выявляемых при хроматографичеком анализе РП.
4.5. Результаты валидации методик хроматографического анализа
РП, БОТ и БОА в препарате.
4.5.1. Валидация методики хроматографического
анализа БОА и БОТ в препарате.
4.5.1.1 Стабильность рас воров стандартных
образцов БОА и БОТ
4.5.1.2. Определение линейной зависимости аналитических сигналов от содержания антиоксидантов
4.5.1.3. Определение нижней границы диапазона определяемых содержаний.
4.5.1.4. Воспроизводимость результатов определения
4.5.1.5. Определение точности методики
4.5.2. Валидация метода хроматографического
анализа субстанции РП в препарате.
4.5.2.1. Стабильность раствора стандартного образца РП
4.5.2.2. Определение линейной зависимости аналитического сигнала от содержания РП.
4.5.2.3. Определение нижней границы диапазона определяемых содержаний.
4.5.2.4. Воспроизводимость результатов определения
4.5.2.5. Определение точности методики
4.6. Результаты оптимизации первичной
упаковки препарата
4.6.1. Подбор капельного дозатора и флакона.
4.6.2. Оценка влияния газа во флаконе над раствором препарата на его стабильность.
ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
5.1. Возможность использования сорбента
x для анализа РП.
5.2. Целесообразность нормирования содержания веществ, формирующих дополнительные пики
на хроматограмме при анализе РП
5.3. Анализ продаж препарата Ретинола пальмитат, раствор для приема внутрь.
5.4. Заключение
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА


Целью настоящей работы явилась оптимизация методов контроля и совершенствование качества препарата Ретинола пальмитат, раствор для приема внутрь. Впервые показано, что вещества, формирующие дополнительные пики на хроматограмме при анализе ретинола пальмитата, в условиях обращенной хроматографии представляют собой родственные РП соединения. Они имеют идентичные РП спектры поглощения в УФ свете с максимумами при той же длине волны, содержат в своей структуре кольцо рионона и изопреноидную боковую цепь, при массспектроскопическом определении образуют основной фрагментарный ион, характерный для ретинола. Использование колонок,
заполненных модифицированными нитрильными и фенильными группами сорбентами, в частности Неху x, в сравнении с колонками с сорбентом С, при хроматографическом определении компонентов в препарате позволяет увеличить время удерживания БОА его пик не накладывается на пики несорбируемых компонентов и симметричность пиков антиоксидантов, что повышает точность и селективность их определения. Применение указанной колошей снижает время удерживания РП и БОТ, что увеличивает экспрессность анализа препарата. Использование для растворения анализируемой пробы препарата смеси изопропилового и метилового спиртов, позволяет увеличить симметричность пиков антиоксидантов и тем самым повысить точность их определения. На основании полученных данных оптимизированы методики количественного определения РП и антиоксидантов в препарате, которые в дальнейшем могут быть внесены в нормативную документацию. Полученные в работе данные по оптимизации первичной упаковки препарата Ретинола пальмитат, раствор для прима внутрь введены в ФСП . Препарат зарегистрирован в соответствии с Федеральным законом О лекарственных средствах номер государственной регистрации от , разрешн для медицинского применения и поступает на отечественный фармацевтический рынок. Результаты исследования включены в методические рекомендации по применению препарата в педиатрической практике утверждены Департаментом здравоохранения Правительства Москвы 7 мая г. Ретинола пальмитат, раствор для прима внутрь в медицинской практике во флаконе, оснащнном капельным дозатором, и хранение его под азотом. Основные материалы работы доложены и обсуждены на двух Всероссийских конференциях Бабухинские чтения в Орле июнь , март гг. Российских национальных конгрессах Человек и лекарство апрели гг. Российском национальном конгрессе Современные технологии в педиатрии и детской хирургии октябрь . По теме диссертации опубликовано работ, из них в журналах, рекомендованных ВАК, 4. Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии с куром токсикологической химии ММА им. И.М. Сеченова Совершенствование контроля качества лекарственных средств гос. ГЛАВА 2. В естественных условиях витамина А поступает в организм с пищей в виде 3каротина и эфиров ретинола, используется прежде всего в виде ретинола, а также в виде региналя и ретиноевой кислоты, которые являются его производными , , , . Поэтому здесь и далее термины витамина А, ретинол и ретинола пальмитат будут использоваться, как синонимы. Проблема гиповитаминоза А, была актуализировании еще древними Египтянами около лет назад. С тех времен человечество искало пути преодоления проблемы гиповитаминоза А, и лишь в XX веке она была решена. В г. Пауль Каррер установил структуру витамина А, и в г. Дэвидом Адриан ван Дорпом. В те же годы . Отто Излер, с именем которого связаны наиболее значимые достижения в синтезе витамина А, получил его первые кристаллы. В г на заводе была разработана и запушена схема промышленного синтеза витамина А, выпуск которого уже через год достигал кг в месяц. Впоследствии технология совершенствовалась, а объемы производства росли. Сейчас только один завод в Сиссельне обеспечивает половину мировой потребности в витамине А 3, 1, 2, 8, 1. В СССР работы по созданию готовых лекарственных форм с РП в х годах прошлого века проводились в НПО Витамины и на кафедрах гистологии зав. Ю.И. Афанасьев и технологии лекарств Факультета усовершенствования провизоров зав. В.М. Грецкий 1го ММИ им. И.М. Сеченова .