Синтез, свойства и биологическая активность 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-пирролин-2-онов

• Автор: Михалев, Виктор Александрович
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Пермь
• Количество страниц: 192 с. : 25 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Методы синтеза, химические свойства и биологическая

активность производных тстратдропиррол2,3дионов

обзор литературы.

1.1. Методы получения тетрагидропиррол2,3диопов.

1.1.1. Взаимодействие замещенных пировиноградных кислот и их эфиров

с основаниями Шиффа

1.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с акетоглутаровой кислотой и диэтилоксалилацстоном.
1.1.3. Конденсация эфиров Ызамещенных Заминоалкановьгх кислоте диэтилоксалатом или оксалилхлоридом.

1.1.4. Другие методы синтеза те1рагидропиррол2,3дионов.

1.2. Строение и физикохимические свойства тстрагидропиррол2,
дионов.
1.3 Химические свойства тетрагидропирролдионов.
1.3.1. Реакции с мононуклеофилами.
1.3.2. Реакции с бинуклеофилами.
1.3.3. Реакции с участием 4мстиленовой группы цикла
1.3.4. Реакции окисления и восстановления.
1.3.5. Реакции термолиза и циклизации.
1.3.6. Реакции алкилирования и ацилировапия.
1.4. Биологическая активность производных теграшдропиррол2,3лионов
Глава 2. Синтез и свойства 1алкоксиалкил5арил4ацил3гидрокси
Зпирролин2онов.
2.1. Синтез 1 2 метоксиэтил5арил4ацетил3гилрокси
Зпирролип2онов.
2.2. Синтез 1 2метоксиэтил5аригл4ароил3гидрокси
Зпирролип2онов.
2.3. Синтез изопропоксинропил5арил4ацил
ЗгидроксиЗпирролин2онов
2.4. Взаимодействие мстоксиэтил5арил 4ацилЗгидроксиЗпирролин2онов с алифатическими аминами, мочевиной
и ацетатом аммония .
2.5. Взаимодействие 1 2метоксиэтил5арил4аиетил3гидрокси
Зпирролин2онов с ароматическими аминами
2.6. Взаимодействие 1 2мето ксиэтил5арил 4беязоилЗгядрокси
Зпирролин2онов с ароматическими аминами
2.7. Взаимодействие 1 2метоксиэтил5арил4ацетил3шдроксиЗпирролин2онов с гидразингидратом и фенилгидразином
2.8. Взаимодействие 1 2метоксиэтил5арил4бензоил3гядрокси
Зпирролин2онов с гидразингидратом.
2.9. Взаимодействие 1 2метоксиэтил5арил4ацетил3гидрокси
Зпирролин2онов с тиоссмикарбазидом и гидразидом салициловой кислоты
Глава 3. Биологическая активность синтезированных соединений
4.1. Острая токсичность.
4.2. Противовоспалительная активность.
4.3 Анальгетическая активность
4.4. Противомикробная активность
4.5. Влияние на свертывающую систему крови
Глава 4. Экспериментальная химическая часть.
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ .
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК.
ПРИЛОЖЕНИЕ.4
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность


При использовании в реакции метилового эфира ацстилпировиноградной кислоты образуются 5арил4ацетил3гидрокси1 4ниридил3пирролин2оны, а в случае участия метилового эфира ароилнировинофадной кислоты были выделены 5арил4ароил3гидрокси2,5дигидрофуран2оны, повидимому, в этом случае 4аминопирилии является основным катализатором 2 . К1 СНз 1Ч1Аг
ЯС ОН
Гас Я1 СН3 или С6Н5 Я2 С6Н5, С6Н4Вг4, С6Н4Г4, С6Н4ОСН Использование в трехкомпонентной реакции в качесве исходных всщссв метилового эфира 2тиеноил2фураоилпировииофадиой кислоты со смесью ароматических альдегида и арил или гетериламинов при кратковременном нагревании в ледяной уксусной кислоте ведет к образованию целевых продуктов с выходом , содержащих, соответственно, арильные остатки или гетероциклы у атома азот в положении 1 и в положении 4 боковой цепи , . Где X О, Б Аг РЬ замещ. Аропиримидино1,2фтефазолы 9 . Где Я 2ОСН3, Н, 3ОСН3 4СН3, 2К 3Ы 4Ы и др. Для получения 1,4,5 тризамещенных Згидроксипирролин2онов в качесгве исходных веществ успешно были использованы натриевые соли эфиров ацилпировиноградных кислот. Реакция про текает в ледяной уксусной кисло те 8 или в ее смеси со спиртом или диоксаном ,3 . Авторами работы , 3 показано, что применение в качестве исходных веществ этилового эфира метилсульфониллировиноградпой кислоты или ее натриевой соли в реакции со смесью ароматического альдегида или ариламина образуются соответственно соли с ариламином или натриевая соль, которые далее под действием соляной кислотой с хорошими выходами превращаются в 1,5лиарил3гилрокси4метилсульфонил3пирролин2оны. Где X , 1 1,3 , 2 4 2 1,2 , 3 3, и др. В результате использования в реакции эквимолекулярных количеств компонентов этиловых эфиров арилсульфонилпировиноградных кислот с бензальдегилом и ароматическими аминами, в диоксане при комнатной температуре образуются 1,5диарил4арилсульфонил3гилрокси3пирролип2оны 4, 8. Определенный интерес представляют реакции, ведущие к образованию незамещениых пирродин2,3дионов. Так, 5арил4ароил3гидрокси1Н3пирролин2оны были подучены реакцией метилового эфира ароил или ацетилпировиноградной кислоты с ароматическим альдегидом и ацетатом аммония в спиртовой среде 1 . Незамещенные в положении 1 гетероцикла 5арил3гидрокси4гетерил1Н3пирролии2оны образуются с выходами в результате кратковременного нагревания в мягких условиях метиловых эфиров гетероилиировино1радиых кислот со смесыо ароматического альдегида и ацетата аммония в этаноле , 1 . КС6Н4 о
X О, Б Я Н, 4СН, 2,4СН3 и др. Установлено, ч то образование незамещенных у гетероатома азота, 5фенил4ацил3гидрокси1Н3пирроли2онов также происходит при нагревании в уксусной кислоте метиловых эфиров ацилпировижлрадных кисло1 со смесыо альдегида и формамидина ацетата 3 . Кроме 2,4Аиоксобгтановых кислот в реакцию с основаниями Шиффа может вступать и оскетоглутаровая кислота. Шиффа и образуются 1,5диарил3ариламино4карбоксиметил2,5дигидропиррол2оны с выходом , для получения которых были использованы две методики, согласно которых к акетоглутаровой кислоте добавляли арилиденамин в среде диоксана или смесь акетоглутаровой кислоты, ароматического альдегида и ариламина в соотношении 2, кратковременно нагревали так же в среде диоксана. После этого при добавлении к полученным веществам концентрированной соляной кислоты протекала реакция гидролиза с образованием 4карбоксиметил3гидрокси3пирроли2онов , , 6 . Конечные продуты были получены с небольшим выходом. Диэтоксалилацетои с основаниями Шиффа при комнатной температуре в среде диоксана, толуола или четыреххлористого углерода реагирует неоднозначно в зависимости от соотношения реагентов и наличия различных заместителей в исходных соединениях образуются 1замещенные 5арилЗариламино4этоксалилацетил2,5дигидропиррол2оньг и ди1,5диарил2,5дигидропиррол2он4илкетоньг 5, 8, 3. Наличие электроноакцепторных
групп в ар ил метиленовом фрагменте или электроиодонорных в арилимииогруппе повышает выход продуктов. По данным литературы известны методы синтеза тстрашдропиррол2,3дионов, не содержащих заместителей в положении 5 гетероцикла. Так, конденсация эфиров акриловой кислота с аминами ведет к образованию эфиров К7замещенной 3амшюпропановой кислота, в ходе которой под действием диэтилоксалата в присутствии этилата натрия и с последующим полкисленисм образуются тетрагидропиррол2,3дионы 0,5,7,1 .