Поиск биологически активных соединений среди продуктов взаимодействия 2-арил-4-гидрокси-6Н-1,3-тиазин-6-онов с замещенными силициловыми альдегидами и их аналогами

• Автор: Шутов, Роман Вадимович
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 163 с. : 6 ил.

1.1 Взаимодействие салициловых альдегидов

с производными уксусной кислоты.

1.2 Взаимодействие салициловых альдегидов с реактивами Виттига.

1.3 Взаимодействие салициловых альдегидов

с непредельными соединениями

1.4 Другие реакции гетероциклизации салициловых альдегидов

Глава 2. Экспериментальная часть

2.1 Методики синтеза исследуемых веществ.

2.2 Биологическая активность синтезированных соединений

2.2.1 Определение острой токсичности

2.2.2 Исследование противоопухолевой активности.

2.2.3 Оценка противовирусной активности.
2.2.4 Определение антибактериальной и противогрибковой активности
2.2.4 Оценка противосудорожной активности.
2.3 Методики установления качества стандартного образца и субстанции Ятиобензопл6фторкумаринЗкарбоксамида
2.3.1 Установление подлинности
2.3.2 Определение чистоты и посторонних примесей
2.3.3 Количественное определение
Глава 3. Обсуждение результатов.
3.1 Синтез и строение исследуемых соединений.
3.1.1 Взаимодействие 2арил4гидрокси6Я1,3тиазин6онов
с 2гидрокси, 2амино и 2меркаптобензальдегидами
3.1.2 Взаимодействие 1метил2арил4гидроксиииримидин
онов с 2гидроксибензальдегидами.
3.1.3 Взаимодействие 2арил4гидрокси,3тиазин6онов
с 2гидроксициклоалк1енкарбальдегидами.
3.1.4 Взаимодействие 2арил4гидрокси6Н1,3тиазин6онов
с хромонЗкарбльдегидами
3.2 Биологическая активность синтезированных соединений.
3.2.1 Прогнозирование спектра биологической активности синтезированных соединений с помощью программы
3.2.2 Острая токсичность.
3.2.3 Противоопухолевая активность.
3.2.4 Противовирусная активность.
3.2.5 Антибактериальная и противогрибковая активность
3.2.6 Противосудорожная активность.
3.3 Методы стандартизации ЛГтиобснзоил6фторкумарин3карбоксамида
3.3.1 Разработка стандартного образца УУтиобензоилбфторкумаринЗкарбоксамида. 1
3.3.2 Установление подлинности субстанции ЛГтиобензоил6фторкумаринЗкарбоксамида
3.3.3 Определение чистоты и посторонних примесей в субстанции Лгтиобензоил6фторкумарин3карбоксамида
3.3.4 Количественное определение субстанции УУтиобснзонл6фторку марин3карбоксамида
Выводы.
Список литературы


Кроме того, реакцию Кневенагеля проводили при нагревании в микроволновой печи и в условиях твердофазного синтеза взаимодействие альдегида с остатком малоновой кислоты, химически связанным со смолой Ванга 5. Использование воды, как с добавлением межфазного катализатора бромида цетилтриметиламмония , так и без него , в качестве растворителя для реакции Кневенагеля помимо увеличения выхода кумаринов 4 улучшает и экологические показатели процесса. При исследовании синтеза кумаринов 5 по реакции I Теркина было показано, что использование цезиевых солей органических кислот вместо натриевых существенно повышает выход продуктов конденсации . Другим важным направлением в изучении синтетического применения реакции Киевснагеля явилось исследование взаимодействия салициловых альдегидов с винилогами рдикарбонильных соединений. Рисунок 2. Серия работ была посвящена реакции салициловых альдегидов с разнообразными производными глутаконовой кислоты, получаемыми димеризацией цианацетамида или циануксусного эфира рисунок 2. Рисунок 2. СН иминогруппы с образованием кумарина 9 1. В то же время использование менее основного ацетат аммония в этаноле или кислотного катализа хлористый водород в диоксане при С 8 позволяет получать с высоким выходом 2иминохромены 8, которые широко используются в синтезе биологически активных соединений, в том числе и обладающих противомикробным действием 7. О
ЫН 1, Пиперидин

Аг РЬ, 4СС6Н, 4МеОС6Н4, 3,4МО2С6Н3. МС6Н4, 4НОС6Н, Рисунок 2. Реакция 2имино2хромен3карбоксамидов 8 с ароматическими альдегидами приводит к образованию 2,3дигидробензопирано2,пиримидинов , которые при нагревании в присутствии пиперидина изомеризуются в 5бензопирано2,3пиримидины . Полученные соединения проявили противоопухолевую активность на модели лимфоцитарного лейкоза Р8 у мышей , а также были использованы в качестве исходных соединений в синтезе блокаторов кальциевых каналов . Широко известен способ получения дигидропиридинов по Ганчу из альдегидов и Рдикарбонильных соединений в присутствии раствора аммиака. Использование в этой реакции салициловых альдегидов приводит к получению производных хромено3,4епиридина , выходы которых, однако, не превышают 7 рисунок 2. ОМс Нз О
Рисунок 2. В результате трехкомпонентной конденсации салициловых альдегидов с диметиловым эфиром ацетондикарбоновой кислоты и мочевиной реакция Биджинелли наряду с пиримидином образуются соединения с мостико
вой структурой 8окса,диазатрицикло7. Интересно, что с диэтиловым эфиром ацетондикарбоновой кислоты внутримолекулярная циклизация не происходит, авторы объясняют этот факт тем, что этильные группы создают стерические затруднения замыканию цикла. МеООС МеООС. МеООС. Рисунок 2. При взимодействии салициловых альдегидов с поликарбонильными соединениями, такими как диэтил 2,4,6триоксогептандиоат , рис. Кневенагеля в результате гетероциклизации продукта конденсации образуются хромено3,пиридины 5, 6. Строение последних было доказано рентгеноструктурным анализом. ЕЮН,
АсОН
ОЕ1
ОЕ1
Рисунок 2. Особый интерес представляют гетероциклические рдикарбонильные соединения, так как образующиеся на первой стадии арилиденовые производные гетероцикла легче по сравнению с ациклическими реагентами присоединяют вторую молекулу дикарбонильного соединения по реакции Миха
эля, образуя дигетерилметаны и полициклические соединения . Наиболее подробно исследовано взаимодействие салициловых альдегидов с производными полиоксипиримидинов, причем было неоднократно показано, что направление этой реакции зависит от электронных свойств заместителя в положении 2 пиримидина рисунок 2. Так, в воде при С образуются гидроксифенилметилиденбарбитуровые кислоты , которые удалось выделить лишь в случае 4диэтил аминосалицилового альдегида. В то же время конденсация 2тиобарбитуровой кислоты с салициловыми альдегидами приводит к устойчивым гидроксифенилметилен2тиобарбитуровым кислотам . Последние при нагревании в уксусном ангидриде легко циклизуются в хроменопиримидины . Кипячение смеси барбитуровой кислоты и альдегида в водном этаноле приводит к образованию производных 5пиримидинилхромено2,3гпиримидина 1, 0. ЕЮНН Я

Рисунок 2. При взаимодействии салициловых альдегидов с 4,6дигидроксипиримидинами рисунок 2.