Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их амидов с аминосоединениями в синтезе биологически активных веществ

• Автор: Буканова, Екатерина Викторовна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Пермь
• Количество страниц: 141 с. : 1 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

АЗОТИСТЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АЦИЛПИРОВИНОГРАДНЫХ

КИСЛОТ АПК обзор литературы

1.1. Реакции 4алкил2гидрокси4оксо2бутеновых кислот

с некоторыми нуклеофильными реагентами

1.2. Взаимодействие аминопроизводных 5,5диметил4оксо2гексеновой кислоты с некоторыми нуклеофильными реагентами

1.3. Реакции ароилпировиноградных кислот и их производных с первичными аминами

1.4. Биологическая активность азотистых карбонильных соединений на основе АПК и их производных

1.5. Биологическая активность амидов и гидразидов

уксусной и дизамещенных гликолевых кислот
ГЛАВА 2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АПК И ИХ АМИДОВ С
АМИПОСОЕДИНЕНИЯМИ В СИНТЕЗЕ БИОЛОГИЧЕСКИ
АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
2.1. Синтез 2аминозамещенных 5,5диметил4оксо2гексеновых
кислот
2.2. Синтез амидов 2гидрокси5,5диметил4оксо2гексеновой кислоты
2.3. Взаимодействие амидов 2гидрокси5,5диметил4оксо2гексеновой кислоты пивалоилпирувамидов с первичными
арил и гетериламинами
2.4. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот с первичными арил и гетериламинами. Синтез 2амино4арил4оксо2бутеновых кислот
2.5. Реакции ароилпировиноградных кислот с гидразидами карбоновых кислот
ГЛАВА 3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АЗОТИСТЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АПК
3.1. Острая токсичность
3.2. Противомикробная активность
3.3. Противовоспалительная активность
3.4. Анальгетическая активность
3.5. Гипертензивная активность
3.6. Противосудорожная активность
3.7. Биологическая активность азотистых производных
АПК и замещенных уксусных кислот
ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ЛИТЕРАТУРА
3

ВВЕДЕНИЕ


Во второй главе описаны исследования химических превращений АПК при действии таких нуклеофильных реагентов как арил и гетериламины, гидразиды карбоновых кислот. В третьей главе обсуждаются результаты изучения биологической активности полученных веществ, а также взаимосвязь строения соединений с их фармакологическим действием. В четвертой главе изложена экспериментальная часть исследования. Б.Я. Сыропятову, доценту кафедры органической химии, кандидату химических наук И. Т.М. Широниной и Ю. С. Касаткиной за ценные советы в выполнении диссертационной работы. Автор также благодарит зав. Т.Ф. ЕНИ при ПГУ, кандидата фармацевтических наук Махмудова. ГЛАВА 1. Одним из способов создания новых лекарственных средств является синтез соединений, содержащих в структуре фрагмент фармакофор, который найден в результате статистической обработки большого массива уже известных веществ, обладающих определенными видами фармакологической активности. Среди синтетических лекарственных средств важное место занимают производные карбонильных соединений, из которых наиболее значимыми являются АПК и их производные. Широкий спектр биологической активности, проявляемый представителями этой группы соединений, далеко не исчерпан и имеет различные области применения . Па данный момент до конца не изучены реакции АПК с нециклическими и гетероциклическими нуклеофильными реагентами. Условия проведения данных реакций и таутомерные превращения продуктов взаимодействия подробно рассмотрены преимущественно в растворах и мало затрагивают расплавы . Тем не менее, химия производных АПК и их производных далеко не исчерпана. Весьма актуальным является дальнейшее исследование их свойств и возможностей применения в органическом синтезе. Представленные ниже исследования имеют практическое значение, так как впервые изучены реакции, исследованы продукты, установлена структура, таутомерные равновесия сложных полифункциональных систем, усовершенствованы методы получения соединений, изучена активность. При изучении нуклеофильных превращений АПК было обнаружено, что реакция пивалоилпировиноградной кислоты 1 с алкил, арил или гетериламинами протекает совершенно необычно продуктами являются замещнные амиды пивалоилпировиноградной кислоты 2 7, , , , 3, 4, 6. Реакция проходит в мягких условиях при комнатной температуре в этаноле, тетрахлорметане, без какоголибо катализатора. Причина селективности данного взаимодействия заключается в том, что в превращениях участвует кольчатая форма пивалоилпировиноградной кислоты 5гидрокси5иетбутилтетрагидро2,3фурандион. Несмотря на незначительное количество этой формы 5, ее достаточно для участия в виде лактонной формы в нуклеофильных превращениях. Таким образом, был разработан метод ацилирования аминов карбоновой кислотой, способной реагировать в равновесной форме лактона , . Вероятно, способность пивалоилпировиноградной кислоты 1 к образованию амидов 2 в реакции с аминами является е индивидуальным свойством и скорее всего не распространяется на свойства алканоилпировиноградных кислот в целом. Реакции пивалоилпировинорадной кислоты 1 как с бензиламииом, так и его производными арилиденбензиламинами не являются строго специфичными и приводят к образованию одного продукта бензил амида пивалоилпировиноградной кислоты 5 , , . Схема 2
Схема З
Известно, что 1,5дизамещнные 4ацетил и 4ароил3гидрокси2,5дигидро2гшрролоны, полученные в результате реакции эфиров ацилпировиноградных кислот с арилиденаминами или смесью ароматических альдегидов и аминов, обладают противомикробной, противовирусной, анальгетической и ноотропной активностью при низкой токсичности , , ,,,. Сравнительно недавно в литературе появились сведения о реакциях АПК с арилиденариламинами , , , , . Гак, пивалоилпировиноградная кислота 1 легко реагирует с арилиденариламинами при кратковременном кипячении смеси реагентов в этаноле с образованием 3гидрокси1,5диарил4пивалоил2,5дигидро2гшрролонов 6. В спектрах ЯМР Н соединений 6, снятых в ДМСОб6, сигнал , маркерного метилового протона 5 С5Н находится в области 5, 6, м.