Синтез и свойства новых серосодержащих производных теофиллина

• Автор: Давлетьярова, Альпия Васильевна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Пермь
• Количество страниц: 151 с. : 15 ил.

Введение
Глава 1. Способы синтеза и биологические свойства 7,8дизамещенных ксантинов литературный обзор

1.1. Синтез из 7 или 8замещенных ксантинов

1.2. Синтез реакциями 7,8дизамещенных ксантинов.

1.3. Другие методы синтеза.

1.4. Биологическая активность 7,8дизамещенных ксантинов

Глава 2. Синтез и свойства новых серосодержащих производных теофиллина.

2.1. Синтез исходных соединений

2.2. Синтез и свойства 8алкоксипроизводных теофиллина,

содержащих тиетановый цикл.

2.2.1. Синтез и свойства 8алкокси7тиетанил3теофиллинов.

2.2.2. Синтез и свойства 8алкокси оксотиетанил3теофил
линов
2.2.3. Синтез и свойства 8алкокси,1диоксотиетанил3геофил
линов
2.3. Синтез и свойства 8аминопроизводных теофиллина, содержащих тиетановый цикл
2.3.1. Реакции 8бромтеофиллинов, содержащих тиетановый цикл,
с ароматическими аминами.
2.3.2. Реакции 8бромтеофиллинов, содержащих тиетановый цикл,
с алифатическими и циклическими аминами
2.3.3. Реакции 8бромтеофиллинов, содержащих тиетановый цикл,
с аминоуксусной кислотой.
2.4. Реакции производных теофиллина с новыми
алкилирующими агентами
2.4.1. Реакции 8мсркаптотеофиллина с оксиранами
2.4.2. Реакции 8меркаитотеофиллина с 3хлор2хлорметилпропеном1. Синтез производных 7,9диметил3метилен3,4дигидрогиазино2,ксантина
2.4.3. Реакции производных теофиллина с 3,3бисхлорметилоксетаном, исследование реакционной способности полученных соединений
Глава 3. Экспериментальная часть
3.1. Синтез исходных соединений.
3.2. Синтез 8алкоксипроизводных теофиллина, содержащих
тиетановый цикл.
3.3. Синтез 8аминопроизводных теофиллина, содержащих
тиетановый цикл.
3.4. Реакции производных теофиллина с новыми алкилирующими агентами.
Глава 4. Изучение биологической активности
исследуемых соединений
4.1. Острая токсичность
4.2. Спазмолитическая активность.
4.3. Бронхолитическая активность
4.4. Противовоспалительная активность
4.5. Гипотензивная активность.
4.6. Противомикробная активность.
Выводы
Литература


Производные пурина ксантины вызывают неиссякаемый интерес химиковсинтетиков, что объясняется широким спектром их биологического действия. Наличие обширного материала по химии и биологическому действию ксантинов позволяет рассматривать их как один из наиболее перспективных классов биологически активных соединений. Первым синтезом 7,8дизамещенных ксантинов стала реакция хлорирования кофеина схема 1. Аналогично идет реакция бромирования ксантинов . Схема 1. Реакции алкилирования проходят при нагревании в воде или в органических растворителях, как правило, в присутствии катализаторов основного характера. Строение и выход конечных продуктов алкилирования 8замещенных ксантинов определяются сольватационными эффектами, температурой и временем нагревания, а также характером алкилирующего агента и заместителем в положении 8 субстрата. Из двух возможных таутомерных форм теофиллина 9Н и 7Нформы наиболее активным является 7Нтеофиллин , поэтому алкилирование идет в 7 положение теофиллина. Например, воздействием на 8бромтеофиллин йодистым метилом был получен 8бромкофеии . Аналогично получены 7,8дизамешенные теофиллины при взаимодействии 8бром, 8алкилтиотеофиллинов с алкил, аралкилйодидами , 8галоген, 8уреидометилтеофиллинов с бромаллилом 2,8, бромистым бензилом 7, бромпропаргилом, бромфенилпропаргилом и хлораллилом 4 схема 1. Схема 1. X С, Вг, СН2МНС0МН2, СННСООС2Н5 А1к5 На I С, Вг, . Залкиларилтиоэтанов 8 схема 1. Схема 1. Целенаправленный синтез биологически активных соединений был осуществлен с помощью различных галогеноспиртов 8,7,8,9 и их производных 5, галогеналканов, галогеналкиламинов 6,8,4 путем воздействия их на 8амино, 8бензиламино, 8галоген, 8оксиметил, 8уреидометилтеофиллины. При этом получены соответствующие 7,8дизамещенные теофиллины. Описано исследование этиленкарбоната в качестве алкилирующего агента в реакции с 8бромтеофиллином, в результате выделен 7Роксиэтил8бромтеофиллин 6 схема 1. Схема 1. Галогенкарбонильные соединения расширяют возможности синтеза конденсированных систем на основе ксантинов через промежуточные 7,8дизамещенные производные. Такие производные получены, например, при изучении реакции 8галогсн ,,,0,1,7, 8амино , и 8метилтиотеофиллинов с галогенкетонами. Установлено, что взаимодействие происходит в среде органических растворителей, субстрат предпочтителен в виде калиевых или натриевых солей схема 1. НзСМТ м. Реакции 8замещенных теофиллинов с агалогенуксусными кислотами, их эфирами и амидами протекают в аналогичных условиях ,,,4. Авторы 1 разработали способ получения этилового эфира 3оксохлортеофиллинил7бутановой кислоты схема 1. В качестве реагента использован бромацетоуксусный эфир, субстрат натриевая соль 8хлортеофиллина, среда диметилформамид. Схема 1. В синтезе биологически активных производных ксантина широко используются оксираны. Алкилироваиие 8замещенных теофиллинов оксиранами идет по механизму с образованием соответствующих Ы2гидроксиалкил8замещенных или конденсированных производных теофиллина 2,2. Структура продуктов реакции зависит от условий проведения процесса, строения реагента и субстрата. Схема 1. Исследованы реакции 8галоген ,,,9,1,4,6,1,8, 8нитро 2, 8бензиламино 8, 8метилтио, 8метилсульфонил 2, 8карбэтоксиаминометилтеофиллинов 8 с окисями пропилена, стирола и другими реагентами. Выделены соответствующие 7,8дизамещенные теофиллины или оксазолинотеофиллины схема 1. Изучены реакции производных теофиллина с эпитиохлоргидрином. В результате выделены 8замещенные 7тиетанил3теофиллины, на основе которых синтезирован ряд биологически активных соединений ,,,,, схема 1. Установлено, что строение конечных продуктов алкилирования 8замещенных ксантинов эпитиохлоргидрином определяется сольватационными эффектами, температурой реакции и соотношением реагентов. Схема 1. X С, Вг, , МЫСН2С6Н5, СН2ХНСООС2Н5, 8СН3, 2С3
Схема 1. Дизамещенные ксантины получены алкилированием 8галогенЗметилксантинов и их солей различными электрофильными реагентами 9,,, ,,,,1 схема 1. НСН2СН2С1Ч
Схема 1. Доказано, что замещение во всех рассматриваемых случаях также идет в положение 7 ксантинового бицикла.