Тиетаны на основе бензимидазола и имидазола. Синтез, структура и биологические свойства

• Автор: Катаев, Валерий Алексеевич
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 423 с. : 1 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение

Глава 1 .Синтез бензимидазолов и их свойства обзор.

1.1 .Синтез замещенных бензимидазолов

1.2.Синтез тиазолобензимидазолов

1.3.Биологические свойства бензимидазолов

Глава 2. Синтез производных 1тиетанил3бензимидазола и

1тиетанил3имидазола

2.1 .Синтез исходных соединений

2.2.Синтез замещнных 1тиетанил3бензимидазолов и

1тиетанил3имидазолов

2.2.1. Исследование тиирантиетановой перегруппировки при взаимодействии производных бензимидазола и имидазола с 2хлорметилтиираном
2.2.2. Взаимодействие бензимидазолов и имидазолов, содержащих тиетановый цикл, с аминами
2.2.3. Взаимодействие бензимидазолов и имидазолов, содержащих тиетановый цикл, со спиртами, фенолами
2.2.4. Взаимодействие бензимидазолов и имидазолов, содержащих тиетановый цикл, с тиокислотами
2.3. Синтез замещнных оксотиеганил3бензимидазолов
2.3.1. Окисление 1тиетанил3бснзимидазолов до оксотиетанил3производных бензимидазола
2.3.2. Синтез 2замсщнных оксотиетанил3бснзимидазолов
2.4. Синтез замещнных ,1диоксотиетанил3бензимидазолов и
1 1,1диоксотиетанил3имидазолов 4
2.4.1. Окисление производных тиетанил3, 1оксотиетанилЗ до
,1диоксотиетанил3бензимидазолов и ,1диоксотиетанил3имидазолов
2.4.2. Синтез замещенных ,1диоксотиетанил3бснзимидазолов и
1 1,1 диоксотиетаннл3имидазолов
2.5. Свойства других продуктов взаимодействия производных бензимидазола с 2хлорметилтиираном
2.5.1. Синтез производных 1 2,3эпитиопропилбензимидазола
2.5.2. Синтез производных 2,3дигидротиазоло3,2абензимидазола
2.5.3. Синтез замещенных 2,3дигидротиазоло3,2абензимидазолов
Глава 3. Теоретические исследования и компьютерный анализ модельных структур
3.1. Квантовохимические расчеты модельных структур
3.2. Компьютерный анализ зависимости иммунотропной активности
от структуры
Глава 4. Предпосылки к доклиническому, клиническому изучению и практическому применению синтезированных соединений
4.1 Иммуиомодулирующая активность
4.1.1. Влияние на экспериментальный инфекционный процесс
4.1.2 Влияние на развитие экспериментальных опухолей
4.1.3. Влияние на гуморальный ответ и контактную
ги перчу вствителыюсть
4.1.4. Влияние на формирование трансплантационного иммунитета и развитие аутоиммунного процесса
4.1.5. Влияние соединения 2.2 на пролиферативную активность лимфоцитов и экспрессию активационных маркеров
4.1.6. Влияние соединения 2.2 на активность макрофагов 7
1
8
0
7
0
1
4
7
2
7

4.1.7. Влияние соединения 2.2 на свободнорадикальные процессы
4.1.8. Влияние соединения 2.2 на активность цитохром Р0зависимых монооксидаз в печени и лимфоцитах
4.2. Противовоспалительная активность
4.3. Язвозаживляющая активность
4.4. Нейротропная и антидепрессантная активность
4.5. Актопротскторная активность
4.6. Спазмолитическая и бронхолитическая активность
4.7. Влияние на сердечную мышцу
4.7.1. Изучение антиишемического действия соединения 2.
4.7.2. Кардиотропная активность
4.8. Антирадикальная и антиокислительная активность
4.9. Противомикробная активность
4 Фармакокинетика и метаболизм соединения 2.2 и его лекарственной формы
4 Использование синтезированных соединений в качестве реагентов
Глава 5. Экспериментальная часть
5.1.Синтез исходных соединений
5.2 Синтез замещенных 1тиетанил3бензимидазолов и 1 тиетанилЗимидазолов
5.3. Синтез аминозамещенных 1тиетанил3бензимидазолов и
1тиетанил3имидазолов и их солей
5.4. Синтез алкоксифеноксизамещенных 1тиетанил3 бензимидазолов и 1тиетанилЗимидазолов
5.5. Синтез 1тиетанил3замещенных бензимидазолил и имидазолилтиокислот и их солей
5.6. Синтез оксотиетанил3замещенных бензимидазолов
V
5.7. Синтез ,1диоксотиетанил3замещенных бензимидазолов и
1 1,1 диоксотиетанил3имидазолов
5.8. Синтез 2,3эпитиопропилзамещенных бензимидазолов
5.9. Синтез производных 2,3дигидротиазоло3,2абензимидазола 7 Общие выводы
Список литературы


При изучении реакции 2меркаптобеизимидазола с 3иодохромоном в присутствии калия карбоната в ДМФА в течение 1ч выделены и идентифицированы кумаринилтиобензимидазолы выход , а также тиазолобензимидазол выход 4. Реакцией 4,6диметил2меркаптобензимидазола с ахлор или бромалкановыми кислотами в присутствии щелочного агента синтезированы соответствующие 2ацилметилтиозамещенные 4,6диметилбензимидазолы, которые при нагревании в среде уксусного ангидрида и пиридина циклизуются в соответствующие гидроксизамещенныс тиазоло3,2абензимидазолы 2. Схема 1. При использовании несимметричных 4хлор 6, 4,6дигалоген2, 6, 2, 3, 4бром6метил 5, 4нитро и 5нитро 4, 6бром4мстил 5, 5бромбензимидазолов 4, описано получение только одного изомера. Например, из 4хлорбензимидазола получают только 3оксо8хлор2,3дигидротиазоло3,2абензимидазол без 5хлорпроизводного 6. Следует отметить, что в некоторых работах не обсуждается возможность образования других изомеров. Кроме того, в работе 2 при циклизации нитрохлор, метил, метокси, метоксикарбонилбензимидазолил2тиоуксусных кислот получена смесь изомеров в соотношении . Аналогичный результат получен при циклизации 5замещенных бензимидазолил2тиоуксусных кислот в уксусном ангидриде и пиридине 6. Имеющиеся литературные данные не позволяют сделать выводы об ориентирующем влиянии заместителей бензольного кольца на строение изомерных продуктов циклизации. Дегидратацией производных 3гидрокси2,3дигидротиазоло3,2абензимидазола в присутствии кислот синтезированы тиазоло3,2абензимидазолы 1. Алкоксикарбонилметилен3оксо2,3дип1дротиазоло3,2абензимидазол получен из 2меркаптобензимидазола при взаимодействии с диметиловым или диэтиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты 1, 4, 0, 6, 9. Доказано, что процесс сопровождается параллельным образованием производного тиазино3,2абензимндазола схема 1
Схема 1. Карбоксиметил3оксо2,3дигидротиазоло3,2абензимидазол получен в результате реакции 2меркаптобензимидазола и малеинового ангидрида схема 1. Схема 1. О

В результате циклизации продукта алкилирования 5фтор2меркаитобензимидазола монохлоруксусной кислотой выделены и идентифицированы 6фтор и 7фторзамещенные 3гидрокситиазоло3,2абензимидазола 6. ЗАминозамещснные тиазоло3,2абензимидазолы синтезированы циклизацией амидов 2бензимидазолил2гиоуксусной кислоты в присутствии пиридина в уксусном ангидриде 7. Одним из методов синтеза производных 2,3дигидротиазоло3,2абепзимидазола является взаимодействие замещенных 2меркаптобензимидазолов с 1,2д и гало те нал капами. При алкилировании 2меркаптобснзимидазола ,2дибромэтилпиридином образуется 2пиридил,3дигидротиазоло3,2абензимидазол 9, 9. В работах 4, 1 положение заместителя не обсуждается. Реакцией 2меркаптопропаргилбензимидазола с галогенарилами, катализируемой , синтезированы 3арилзамещенные тиазоло3,2абензимидазолы 9, 3. Строение конечных продуктов определяется условиями реакции и характером заместителей исходных соединений. При проведении реакции в среде гсксаметилфосфортриамида в результате 3,3сигматропной перегруппировки образуется смесь изомеров 2метил1. При нагревании 2прошшил2тиобснзимидазолов в среде уксусной кислоты в присутствии серной кислоты и каталитических количеств ацетата ртути II с выходом образуются 3мети1тиазоло3,2а5ензимидазолы. Схема 1. Схема 1. В результате взаимодействия 2меркаптобснзимидазола с 1,2,3трибромпропаном в щелочной среде в условиях межфазного катализа синтезирован бромпропенил2тиобензимидазол, де1 идробромированис которого приводит к 3метилтиазоло3,2абензимидазолу . При взаимодействии 2меркаптобензимидазола с гексафторэиоксипропаном в апрогонных растворителях выделено соединение 1. Схема 1. Схема 2. Реакция бензимидазолил2тиоацетонитрила с диметиловым эфиром ацстилендикарбоновой кислоты в апротонных растворителях приводит, в основном, к 2,3диметоксикарбонил гиазоло3,2абензимидазолу 5. ПФК 7. Замещенные 2,3дигидротиазоло3,2абензимидазолы получены также из гидроксиалкил2хлорбензимидазолов по схеме 1. Схема 1. Схема 1. В результате реакции 2аллилтиобензимидазолов с йодом образуются 3йодметил2,3дигидротиазоло3,2абензимидазолы . Несколько сообщений 1, 0 посвящены способам синтеза тиазоло3,4абензимидазолов.