Ионный механизм регуляции роста популяций нормальных и опухолевых клеток в организме

• Автор: Замай, Татьяна Николаевна
• Шифр специальности: 03.03.01, 14.03.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 329 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ГЛАВА . АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Закономерности роста клеточных популяций

1.1.1. Регуляция роста клеточных популяции в эмбриональном и постэмбрионалыюм периодах

1.1.2. Рост клеточных популяций в условиях стресса и адаптации

1.1.3. Опухолевый рост

1.2. Основные процессы, регулирующие численность клеточных популяций

1.2.1. Клеточная пролиферация .

1.2.2. Клеточная элиминация

1.3. Механизмы, ответственные за регуляцию процессов пролиферации и апоптоза

1.3.1. Центральные механизмы регуляции клеточной пролиферации и элиминации

1.3.2. Энергетические механизмы регуляции клеточной пролиферации и элиминации
1.3.3. Роль ионного гомеостаза в регуляции роста клеточных популяций в норме и при патологии
ГЛАВА II. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
2.1. Объекты исследования
2.2. Методы адаптации животных
2.2.1. Адаптация к алкоголю
2.2.2. Адаптация к ЭМП
2.2.3. Адаптация к холоду
2.2.4. Адаптация к физической нагрузке
2.2.5. Адаптация к гиподинамии
2.3. Методы получения клеток и клеточных органелл
2.3.1. Трансплантация асцитной карциномы Эрлиха
2.3.2. Выделение асцитных клеток и расчет их концентрации
2.3.3. Выделение мононуклеарных клеток из селезенки и расчет их концентрации
2.3.4. Выделение адипоцитов бурой жировой ткани, клеток легкого, корковой зоны почек, кардиомиоцитов, миоцитов скелетной мускулагуры
2.3.5. Выделение митохондрий из скелетной мускулатуры и миокарда
2.3.6. Выделение ядер из асцитных клеток и клеток ткани легкого
2.4. Методы исследований
2.4.1. Методы исследований биохимических параметров
2.4.2. Методы исследований клеточных параметров
2.4.3. Методы исследований параметров ионного гомеостаза
2.4.4. Методы исследований физиологических параметров
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТА ТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Закономерности роста популяций нормальных и опухолевых клеток
3.2. Структурнометаболические особенности популяций нормальных и опухолевых клеток в условиях их роста
3.2.1. Энергообмен растущих популяций
3.2.2. Изменение физикохимических свойств мембран нормальных и опухолевых клеток, функционирующих в условиях стимуляции пролиферативных процессов
3.3. Закономерности изменения ионного гомеостаза в популяциях нормальных и т рансформированных клеток в условиях стимуляции пролиферативных процессов
3.3.1. Роль катионов кальция в регуляции роста популяций нормальных и трансформированных клеток
3.3.2. Роль катионов натрия и калия в регуляции роста популяций нормальных и опухолевых клеток
3.4. Регуляция процессов роста популяции нормальных и опухолевых клеток с помощью препаратов, модифицирующих ионный гомеостаз
3.5. Центральные механизмы регуляции ионного гомеостаза, стимулирующие рост клеточных популяций в норме и при канцерогенезе
ГЛАВА IV. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
БИБЛИОГРА ФИЧЕСКИЙ СПИСОК
СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АДГ антидиуретический гормон
АКЭ асцитная карцинома Эрлиха
АФК активные формы кислорода
ГГПС гипоталамогипофизарная система
ИФР инсулиноподобный фактор роста
КА катехоламины
КС кардиотонические стероиды
КСС кортикостероидная система
МИ митотический индекс
МП мембранный потенциал
МДА малоновый диальдегид
НП натрийурегичсские пептиды
ЭС нейроэндокринная система
ОЦК объем циркулирующей крови
ПОЛ псрекисиос окисление липидов
РААС ренинангиотензинальдостероновая система
СМС симпатическая нервная система
СР саркоплазматический ретикулум
ФР фактор роста
ЭМП электромагнитное поле
ЭПР эндоплазматический ретикулум
ЮГА юкстагломерулярный аппарат почки
ЯМР ядерный магнитный резонанс
I фактор индукции апоптоза
циклинзависимая киназа
1, транскрипционные факторы
внеклеточная сигналрегулирующая киназа
глутатион восстановленный
МАРК митогенактивируемая киназа
множественная лекарственная резистентность
3, АР1 факторы транскрипции
1 рГобменник
иуклеотидтрифосфат
i фосфат неорганический
дифосфоглицерат
РМСА СаАТРаза плазматической мембраны
фосфомоноэфиры
V восстановление объема клетки путем ее уменьшения V1 восстановление объема клетки путем ее увеличения СаАТРаза саркоплазматического ретикулума трансформирующий фактор роста
ВВЕДЕНИЕ


В подтверждение такого вывода можно привести данные ряда исследователей, подчеркивающих, что многие канцерогены не вызывают мутаций, а большинство сильных мутагенов не канцерогенно, изменяется лишь экспрессия генов. Химические канцерогены обладают сродством к эндогенным регуляторам пролиферации, а опухолевые клетки адекватно реагируют на физиологические ингибиторы нормальной пролиферации ii I. Предполагается, что превращение нормальных клеток в раковые можно стимулировать с помощью нсспсцифичсских индукторов клеточной пролиферации. При этом опухолевые клетки остаются чувствительными к регуляторам и реагируют на ингибиторы, выделенные из нормальных тканей, только их чувствительность несколько ниже, чем у нормальных клеток Бланж Д. Блажек И. Таким образом, гиперплазия на ранних стадиях онкогенеза может быть подавлена регуляторными факторами нормальных клеток, в частности, эпидермальным Скейлоном. Кроме того, несмотря на то, что опухолевые клетки не до конца дифференцированы, они сами могут экспрессировать эндогенные ингибиторы пролиферации, концентрация которых в опухолях ниже, чем в нормальных зрелых тканях. Предполагается, что основная функция эндогенных ингибиторов подавление поглощения Са2, в отсутствие которого падает активность фосфодиэстеразы и повышается содержание сАМР, что обусловливает подавление пролиферации , , . Влияние эндогенных ингибиторов клеточной пролиферации в условиях i viv и i vi различно. Повидимому, это связано с двумя факторами. Вопервых, перемещение клеточной популяции в культуральную среду само по себе является шоком для клетки , i , , а сильный и длительный стресс стимулирует транскрипцию определенных генов. Вовторых, в организме клеточная популяция находится под влиянием огромного количества регулирующих факторов, взаимовлияющих друг на друга. В частности, эпидермальный кейлон не влияет на рост кератиноцитов новорожденных мышей i vi, в то время как в условиях i viv способен полностью ингибировать синтез ДНК. Трансформирующий фактор роста , наоборот, ингибирует синтез ДНК i vi сильнее, чем i viv i К. Н. . Таким образом, действие различных эндогенных ингибиторов пролиферации не одинаково. Эндогенные ингибиторы пролиферации образуются в процессе опухолевого роста в определенные его фазы v . Во время экспоненциальной и стационарной фазы роста в опухоли происходит постепенное накопление специфического ингибитора пролиферации. Если в быстро делящуюся опухоль ввести бесклеточную асцитную жидкость из развитой карциномы, то рост опухоли затормозится. Продолжительность остановки зависит от числа инъекций, причем асцитная жидкость из одной опухоли не способна подавлять рост другой i Р. Избыточная активация клеточного цикла, которая наблюдается при канцерогенезе, может быть достигнута индукцией положительных регуляторов протооикогенов или инактивацией негативных регуляторов геновсупрессоров опухоли. Индукция положительных регуляторов или их мутация становится причиной чрезмерной экспрессии белковактиваторов клеточного цикла, инактивация репрессоров может привести к гипометилированию. Все эти механизмы найдены в опухолях человека . Сигнальный путь циклин 4,6,I контролирует клеточный рост, интегрируя множество митогенных и антимитогенных сигналов. При канцерогенезе возникают генетические и эпигенетические нарушения в этом пути . Нарушение сигнального пути превалирующая причина рака у человека. Ядерный катенин активирует гены , стимулируя клеточный цикл и останавливая программу дифференцировки. Генетическая нестабильность стимулирует потерю именно опухолевых супрессоров i . Важным фактором развития канцерогенеза является старение. Это связано с тем, что при старении, также как и при канцерогенезе происходят сходные изменения внеклеточного матрикса и экспрессии некоторых генов Iii I. Практически во всех опухолях человека обнаружена чрезмерная экспрессия циклина М. В опухолевых клетках увеличена экспрессия онкогена С. М. . Е, , , 2, 4, 2 , , . I., , . Один из наиболее часто встречающихся эффектов, приводящих к отклонению кинетики клеточного роста от экспоненциальной кривой, связан с ингибированием клеточной пролиферации продуктами жизнедеятельности.