Компьютерный прогноз биотрансформации ксенобиотиков

• Автор: Рудик, Анастасия Владимировна
• Шифр специальности: 03.00.28
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 184 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

Цель и задачи исследования

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Экспериментальные методы исследования метаболизма веществ.

1.1.1. Методы оценки метаболической стабильности i vi

1.1.2. Определение структуры метаболитов.

1.1.3. Определение метаболизирующих ферментов

1.2. Способы описания структурной химической информации

1.3. Дескрипторы.

1.4. Форматы описания структуры химических соединений

1.4.1. Формат vi.
1.4.2. Формат I.
1.4.3. Формат II
1.5. Компьютерные методы прогноза биотрансформации.
1.5.1. Методы молекулярного моделирования
1.5.2. Квантовохимические методы
1.5.3. Метод нейронных сетей.
1.5.4. ДСМ метод.
1.5.5. Методы, прогнозирующие продукты биотрансформации
. Эмпирический подход.
Описание трансформационных преобразований
Поиск и замена фрагмента в структуре химического соединения
Оценка полученных продуктов
Критерий останова процесса генерации метаболитов.
. Неэмпирические подходы
Подход, основанный на матрицах
Метод программы .
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
База данных i vi,
База данных i .
2.1. Метод генерации продуктов биотрансформации.
2.1.1. Словарь фрагментов.
2.1.2. Алгоритм поиска и замены фрагмента в структуре химического соединения .
2.2. Метод прогноза типов биотрансформации
2.2.1. Формализация названий типов биотрансформации.
2.2.2. Дескрипторы
2.2.3. Алгоритм программы
2.2.4. Анализ точности прогноза.
2.3. Метод прогноза сайтов биотрансформации.
2.3.1. Дескрипторы .
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Метод компьютерного прогноза типов биотрансформации ксенобиотиков
3.1.1. Создание обучающих выборок, содержащих структуры веществ и данные о типах биотрансформации
3.1.2. Исследование применимости алгоритма для прогноза типов биотрансформации
3.2. Метод компьютерного прогноза сайтов биотрансформации.
3.2.1. Создание обучающих выборок, содержащих структуры веществ и данные о сайте биотрансформации
3.2.2. Исследование применимости алгоритма для прогноза сайтов биотрансформации и метаболитов
ГЛАВА 4. ПРОВЕРКА УСТОЙЧИВОСТИ АЛГОРИТМА ПРОГНОЗА.
ГЛАВА 5. ИНТЕРФЕЙС ПРОГРАММЫ I
ГЛАВА 6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
БЛАГОДАРНОСТИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Из матрицы смежности можно получить другие матрицы, используемые для описания молекулярных структур, например, матрицы расстояний каждый элемент i в матрице расстояний представляет собой число ребер, соединяющих вершину с вершиной наикратчайшим путем, и матрицы, содержащие квантовохимические параметры, и т. В большинстве случаев для решения конкретной задачи используется своя матрица. Например, матрицы, которые будут рассмотрены ниже, используются в задачах генерации реакций. Структурная формула характеризует атомный состав и структуру молекулы вещества. Эта смесь находится в динамическом квазиравновесии, и ее состав существенно зависит от внешних условий. Структурная же формула характеризует лишь одну компоненту, условно принимаемую за основную. Более детальное описание молекулы можно получить только используя трехмерное пространственное расположение атомов, четырехмерное набор различных 3 конформаций или даже пятимерное представление о соединении . Последнее представление относится к субстратферментному взаимодействию и отражает пространственное изменение активного сайта фермента в процессе взаимодействия с субстратом. Трехмерную структуру соединения можно получить с помощью многих компьютерных программ, которые используют различные методы расчета, такие, как молекулярную динамику, молекулярную механику илии квантовую химию. Среди таких программ наиболее известны I , , vi. Для того чтобы найти соотношение между свойством органического соединения и его структурой, последнюю необходимо представить в виде набора дескрипторов. Часто в качестве дескриптора выступает некий параметр, который рассчитывается из структурной формулы молекулярный вес, число определенных атомов, связей или групп, молекулярный объем, частичные заряды на атомах, и т. Главной задачей при прогнозе свойств химических соединений является выбор такого желательно минимального набора дескрипторов, который достаточен для описания заданного свойства . Среди дескрипторов большую роль играют топологические индексы, которые выражают в численной форме топологию молекулярного графа. Первым и наиболее популярным из них стал индекс Винера, который представляет собой сумму топологических расстояний между всеми парами атомов углерода в молекуле. Также широко используются индекс Балабана и индекс связности Рандича . Другие рассчитываемые дескрипторы можно разделить по дисциплинам. Например, это физикохимические дескрипторы точка плавления, частоты в ИКспектрах, химические сдвиги в ЯМР спектрах, гидрофобность, растворимость, сорбция на границах раздела фаз и др. , , и т. Подструктурные или фрагментарные дескрипторы можно получить из структуры соединения без дополнительных расчетов, путем выделения определенных подструктур например, , 2, ОН, С6Н5, и др. Одним из представлений подструктурных дескрипторов является бинарная строка, каждая ячейка которой содержит 0 или 1, что соответствует наличию или отсутствию в структуре соединения определенного фрагмента рис. Рисунок 4. Одними из наиболее широко используемых форматов описания структуры соединения являются форматы vi , I и недавно созданный формат описания II . Описание структуры молекулы в формате vi рис. Каждый атом, описанный в блоке атомов, характеризуется символом, трехмерными координатами, зарядом, реакционным номером если используется для описания реакций и другими параметрами. В блоке связей содержится информация о связи, соединяющей два атома. Помимо типа связи и ее стерических особенностей может содержаться информация об изменении связи во время реакции если используется для описания реакций. Ниже приведен пример описания структуры в формате . В строках описания атомов и связей предусмотрены значения, которые используются для описания реакций. Одними из них являются реакционный номер атома и реакционный статус для связи при использовании разметки атомов. Атомы помечаются в процессе рисования реакции в редакторе химических формул II . Каждому атому исходного вещества ставится в соответствие атом продукта, а также помечаются связи, изменяющиеся во время реакции рис.