Популяционный подход к картированию генов комплексных болезней : На примере заболеваний шизофренического спектра

• Автор: Булаев, Олег Александрович
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 164 с. : ил.

Следствием неполной пенетрантности, характерной для всех комплексных заболеваний, является то, что отличный от нормы фенотип демонстрируют не все носители мутантного генотипа. Мутантный ген может проявиться клиническим фенотипом лишь с определенной, отличной от единицы, вероятностью. Эта вероятность может определяться как генетическим окружением фоном, так и средовыми влияниями. Наличие фенокопий. Клинический фенотип может проявиться у носителей нормального генотипа по причинам не генетических, а средовых факторов. Неменделевские механизмы передачи генетической информации. В последние годы стало очевидно, что наследование по Менделю лишь один из вариантов механизма передачи генетической информации. Сейчас описано множество болезней, в основе которых лежат митохондриальное наследование офтальмонейропатия Лебера, митохондриальная миопатия, синдром КернсаСайра и др. Ххромосомы, миотоническая дистрофия и др. ПрадераВиллиАнгельмана, синдром ВидеманаБеквитта, синдром СильвераРассела. Высокая частота в популяции аллеля, сцепленного с болезнью. Нежелательные последствия высокой частоты аллеля для картирования заключаются в том, что в родословной может присутствовать несколько копий одного и того же аллеля, но разного происхождения ii, , Пузырев, Степанов, . Например, попытки картировать ген болезни Альцгеймера методом анализа сцепления в родословных долгое
время были неудачными. Причина этого стала очевидной, когда выяснилось, что основным генетическим фактором болезни является аллель Е4 гена аполипопротеина Е, который в европеоидных популяциях встречается с довольно высокой частотой . Только дифференциация групп больных с относительно молодым возрастом манифестации данного заболевания, позволила установить конкретный генотип, обуславливающий данный клинический фенотип. Клиническая гетерогенность. Достоверное определение клинического фенотипа является ключевым в картировании генов заболеваний. Ошибки в клинической диагностике, особенно характерные для психических заболеваний, которые исследуются с помощью интервью и интроспективных методик, могут привести как к гипердиагнозу, так и гиподиагнозу фалыинегативной диагностике, что одинаково негативно сказывается на перспективе генетического картирования. Таким образом, целый ряд объективных трудностей ждет исследователей при картировании генов комплексных заболеваний. Это требует поиска методологических путей, которые бы позволили минимизировать указанные проблемы при поиске генов таких заболеваний. При этом разные комплексные заболевания имеют некоторую специфику не только клинических фенотипов, но и в генетической и в средовой подверженности. В связи с этим, проблемы и состояние картирования генов заболеваний шизофренического спектра требуют более детального освещения, которое проводится в следующем разделе работы. Несмотря на то, что влияние наследственности на заболевание шизофренией уже очевидно, попытка установить факторы и тип наследования все еще не удается , а , Ь. Генетикоэпидемиологические исследования ученых из разных стран показали, что шизофрения имеет высокую наследуемость, около , показывающую значимую генетическую компоненту в ее этиологии Эфроимсон, Гиндилис, Гиндилис и др. Таким образом, около вариансы подверженности шизофрении может быть вычислено как индивидуальноспецифические средовые эффекты, которые включают множество факторов среды, такие как материнская внутриутробная инфекция и социальные стрессы, а также стохастические случайные факторы Гиндилис, Трубников, Гиндилис, . Доказательства существенной генетической компоненты в этиологии шизофрении были получены в семейных и близнецовых исследованиях, а также в исследованиях семей с приемными детьми. Полученные данные показали, что риск развития заболевания увеличивается экспоненциально с уровнем генетического родства с субъектом, у которого проявилось данное заболевание. По сравнению с 1 риска развития шизофрении для общей популяции, родственники третьей степени родства двоюродные сибсы имеют примерно 2 шансов развития этого заболевания, и этот риск увеличивается до 9 у родственников первой степени родства сибсов .