Исследование молекулярно-генетических основ предрасположенности к идиопатической эпилепсии

• Автор: Фаттахова, Альфия Хайдаровна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 207 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Г Этиология, патогенез и классификация форм эпилепсии

1.2. Роль генов ионных каналов в развитии эпилепсии

1.3. Роль нейромедиаторных систем мозга в развитии эпилепсии Глава И. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

II. 1. Материалы исследования

II.2. Методы исследования

.2.1. Выделение геномной ДНК

.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК И.2.3. ЭЗСРанализ

II.2.4. ПЦР ПДРФ

Н.3.5 Статистическая обработка результатов Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ
III. 1. Исследование гена а1 субъединицы нейронального натриевого
канала 8С1А и сцепленных с ним полиморфных ДНКлокусов 0 и у больных идиопатической эпилепсией и здоровых доноров из Башкортостана
III. 1.1. Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного локуса 0, сцепленного с геном 8С1 А, у больных идиопатической эпилепсией и здоровых доноров
III. 1.2. Анализ распределения частот аллелей и генотипов
полиморфного локуса , сцепленного с геном 8С1 А, у больных идиопатической эпилепсией и здоровых доноров
III. 1.3. Поиск мутаций и полиморфизмов в гене а1 субъединицы нейронального натриевого канала 8С1М1А
Ш.2. Исследование гена у2 субъединицы рецептора гамма
аминомасляной кислоты 2 и сцепленных с ним полиморфных ДНКлокусов и у больных идиопатической эпилепсией и здоровых доноров из Башкортостана
1.2.1. Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного локуса , сцепленного с геном 2, у больных идиопатической эпилепсией и здоровых доноров
1.2.2. Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного локуса , сцепленного с геном 2, у больных идиопатической эпилепсией и здоровых доноров
II 1.2.3 Поиск мутаций и полиморфизмов в гене у2 субъединицы рецептора гамма аминомасляной кислоты
1.3. Исследование полиморфных вариантов гена 5 субъединицы каинатного рецептора глутамата I1 у больных идиопатической эпилепсией и здоровых доноров из Башкортостана.
1.3.1. Анализ ассоциации полиморфного варианта гена I1 с идиопатической эпилепсией
1.3.2. Анализ ассоциаций 2АС полиморфного варианта гена I1 с идиопатической эпилепсией
1.4. Исследование полиморфных вариантов гена рецептора 2 дофамина 2 у больных идиопатической эпилепсией и здоровых доноров из Башкортостана.
1.4.1 Анализ ассоциаций А полиморфного варианта гена 2 с идиопатической эпилепсией
1.4.2 Анализ ассоциаций полиморфного варианта гена 2 с идиопатической эпилепсией
III.5 Исследование полиморфизмов гена переносчика дофамина у больных идиопатической эпилепсией и здоровых
доноров из Башкортостана
III.5.1 Анализ ассоциаций УИТЯ полиморфного варианта гена
БЬСбАЗ с идиопатической эпилепсией
Ш.5.2 Анализ ассоциаций Мэр1 полиморфного варианта гена
БЬСбАЗ с идиопатической эпилепсией
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


В последние годы гипотеза центрэнцефалической эпилепсии претерпела существенные изменения. Экспериментальные исследования i и открыли существование в интраламинарной области таламуса особой проводящей таламокортикальной системы, названной ими ii Мухин К. Ю., Петрухин , . Раздражение этой системы у экспериментальных животных приводило к очень широкому распространению возбуждения на оба полушария мозга с преимущественным вовлечением лобной и теменной области и появлению пик волновой активности 3 Гц. Гц участвует интегративная система, состоящая из коры головного мозга и таламуса vi М. Р., . Вопрос о том, что же первично в генерации данной активности, остается открытым до настоящего времени. Мухин К. Ю., Петрухин , . Экспериментальные и клинические исследования ряда авторов показали также важную роль в генерализации эпилептического разряда таких структур ЦНС, как поясная извилина, орбито фронтальная кора, амигдапо гиппокампальный комплекс, черная субстанция v М. С. . Позднее vi и пришли к выводу, что первично генерализованная эпилепсия у человека возникает только при условии ненормально высокой возбудимости таламокортикальной системы vi М. Р., . При идиопатических эпилепсиях данная возбудимость, вероятно, является генетически детерминированной и обусловлена нестабильностью мембран нейронов с невозможностью поддержания нормального градиента концентрации ионов , К и С1. Это может быть вызвано специфическими дефектами генов, кодирующих структурные белки ионных каналов в мембране нейронов, а также влиянием какихлибо токсичных агентов, цереброваскулярными нарушениями Мухин К. Ю., Петрухин , . Научные взгляды в области наследования эпилепсии развивались в диаметрально противоположных направлениях от полного отрицания роли наследственности в генезе эпилепсии до признания эпилепсии генетически детерминированным заболеванием. О значительной роли наследственности в этиологии идиопатических форм данного заболевания свидетельствуют исследования, проведенные на монозиготных и дизиготных близнецах. Первые исследования, проведенные x на монозиготных и дизиготных парах близнецов с одним из пораженных ИЭ сибсов обнаружили, что конкордантность среди монозиготных близнецов составляет . При ограничении анализа парами близнецов, один из которых страдал абсансами с характерными изменениями на ЭЭГ пикволна с частотой 3 Гц, конкордантность возрастала до для монозиготных близнецов и до для дизиготных Vi . ИГЭ, конкордантность составила 0 i Т. Согласно обобщенным данным, конкордантность по идиопатичсским генерализованным эпилепсиям для монозиготных близнецов составляет , для дизиготных . ИГЭ у монозиготных близнецов, конкордатных по эпилепсии. Для выяснения роли наследственности и определения риска развития эпилепсии у сибсов, а также потомства пробандов с эпилепсией широко применяется клинико генеалогический метод. В большинстве исследований показано, что риск развития эпилепсий у потомства больных эпилепсией составляет , что в раза выше, чем в общей популяции Темин П. А., Никанорова М. Ю., . Для идиопатических эпилепсий характерно наличие семейных случаев эпилепсии у родственников пораженного пробанда. От до пробандов, страдающих ИЭ, имеют родственников с различными формами данного заболевания и, в среднем, у родственников отмечаются фебрильные судороги в анамнезе . С наибольшей частотой эпилепсия констатируется среди родственников пробандов, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией , эпилепсией с генерализованными приступами и детской абсансной эпилепсией Мухин К. Ю. с соавт. Достоверно реже эпилепсия выявляется среди родственников пробандов, страдающих ювенильной абсансной эпилепсией в случаев и криптогенной генерализованной эпилепсией эпилепсия с миоклоническими абсансами и эпилепсия с миоклонически астатическими приступами . При идиопатических парциальных эпилепсиях частота семейных случаев эпилепсии достоверно реже, чем при генерализованных формах и составляет Мухин К. Ю. с соавт. Частота эпилепсии максимальна среди родственников 2 степени родства. Наиболее часто эпилепсия встречается среди прародителей пробандов и дядей тетей.