МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕНА ЛЕЙЦИНБОГАТОЙ КИНАЗЫ 2 (LRRK2) У ЛИЦ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА

• Автор: Иванова, Ольга Николаевна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 89 с. : 12 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Оглавление.

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клинические аспекты БП.

1.1.1. Клиническая характеристика БП

1.1.2. Патогенез БГ

1.2. Генетические аспекты БП

1.1.3. Наследственность в этиологии БП

1.2.2. Генетические факторы риска развития

мультифакториал ьных форм БП.
1.2.3. Локусы ответственные за развитие
моногенных форм БП.
1.2.4. Ген лейцинбогатой киназы 2 ЯЯЯК2, дардарин.
1.2.5. Нейрогистологическая картина мозга пациентов БП
с мутациями в гене ЯКК2.
1.2.6. Функции дардарина и влияние мутаций
в гене ЯЯК2 на активность белка.
1.2.7. Гипотетические молекулярные механизмы
гибели дофаминсргичсских нейронов при БП.
1.3. Диагностика и лечение БП.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
2.1. Характеристика обследованных рупп.
2.2. Выделение ДНК из периферической крови человека.
2.3. Идентификация мажорных мутаций в гене 1ЯЯК
методом Г1ЦР и рестрикционного анализа
2.3.1. Идентификация мутации
2.3.2. Идентификация мутаций КС0Н
2.3.3. Идентификация мутаций 0Т, 2Т
2.4. Секвенирование экзонов гена 1ЯЯК2.
2.5. Идентификация мутации УА гена ЬЯКК2.
2.6. Статистический анализ.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.
3.1. Сопоставление клинического течения заболевания
у пациентов с БП в зависимости от выбранных параметров.
3.1.1. Наличие семейного анамнеза
3.1.2. Возраст начала заболевания
3.1.3. Пол.
3.1.4. Наличие семейного анамнеза и возраста начала заболевания
3.2 Поиск мутаций в гене ЛИЛК2 у больных БП с семейной
формой заболевания.
3.2.1. Семьи с БГ1, обусловленной мутацией
3.2.2. Семья с мутацией V1 ЗА
3.3.Особенности течения БП у лиц с семейной формой
заболевания, обусловленной мутациями в гене ЛЯЯК2
3.3.1. Мутация 9Б
3.3.2. Мутация VI ЗА.
3.4. Поиск мутаций в гене ЛЯЯК2 у больных БП со спорадической
формой заболевания.
3.5. Клиническое течение БГ1 у лиц со спорадической формой заболевания, обусловленной мутацией в гене 1ЯЯК2.
3.6. Сопоставление клинического течения БП у лиц с мутацией
в гене ЛККК2 и у лиц с БГ1 отличной этиологии
ВЫВОДЫ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Морфологическая картина при БП включает прогрессирующую гибель дофаминергических нейронов компактной части ЧС, что приводит к резкому снижению концентрации дофамина в полосатом теле, а также наличие внутриклеточных эозинофильных включений в сохраненных нейронах, получивших названия телец Леви. Необходимо также отметить, что симптомокомплекс БП проявляется при гибели дофаминергических нейронов ЧС мозга человека. Процесс нейродегенерации начинается задолго до дебюта заболевания, а когда оно становиться явным, патогенетическая терапия может быть уже не эффективной. ПЭТ. ПЭТ позволяет прижизненно изучать структурнофункциональное состояние церебральных нейротраисмиттерных структур. Широкое применение данного метода в клинической практике ограничено, так как ПЭТ относиться к дорогостоящим методам и в ряде случаев является не точным vi . Таким образом, поиск маркеров БП, позволяющих проводить раннюю диагностик заболевания, а также при необходимости дифференциальную диагностику БП с другими неврологическими заболеваниями со сходными клиническими проявлениями остается крайне актуальным. Достижения молекулярной генетики последних лет позволили поновому взглянуть на проблемы этиопатогенеза, нозологической принадлежности и диагностики БП. Хотя в большинстве случаев БП носит мультифакториальный характер, около больных БП имеют семейную форму БП, когда заболевание имело место у нескольких родственников из одного или разных поколений , . Описаны семьи, где наследование заболевания происходит как по аутосомнорецессивному, так и по аутосомнодоминантному типу. За последние лет описано одиннадцать генетических локусов, ответственных за развитие моногенных форм БП. В шести случаях удалось идентифицировать конкретные гены и провести детекцию мутаций у больных. Мутации в генах паркина 2, индуцированной киназы 1 I1 и 1 выявлены мри аутосомнорецессивной форме БП, и мутации в генах альфасинуклеина , убиквитинСконцевой гидролазы I 1, лейцинбогатой киназы 2 2 при аутосомнодоминантной форме заболевания , . ДНКанализ в семьях с известной молекулярной природой БП может использоваться для доклинической диагностики данного заболевания, что позволит проводить у пациентов активное профилактическое лечение, своевременно начать адекватную симптоматическую терапию. По существующим данным наиболее частым молекулярным дефектом, ответственным за развитие наследственной формы Б, являются мутации в гене лейцинбогатой киназы 2 2, локус 8, кодирующем белок, названный дардарином , . Исследование мутаций гена 2 и их изучение стало возможным после картирования хромосомного локуса 8 в году . В году впервые обнаружена сегрегация мутаций в гене 2 с БП в семьях ii . ii . В настоящее время у больных с аутосомнодоминантной формой БП, выявлен ряд аминокислотных замен в кодирующей области гена. В гене имеются мажорные мутации , , УС, I, обнаруживаемые у больных БП в различных популяциях i, V i, . Наиболее распространенной из всех описанных в гене 2 мутаций среди больных БП является мутация , которая встречается в европейских популяциях в 57 случаев семейной БП, но также была обнаружена в 0,61,6 спорадических случаев i . i . В некоторых изолированных популяциях, например, среди арабов северной Африки и евреевашксиази, частот данной му тации среди семейных форм БП достигает . i . В то же время мутация не обнаружена в некоторых азиатских популяциях . . Остальные мутации оказались менее распространенными, однако, в ряде случаев их частота показывала сильные межпопуляционные различия. Так, неожиданно высокая частота мутации ,4 и 4 среди семейных и спорадических форм БП, соответственно была обнаружена среди популяции басков в Испании i . Кодирующая область гена 2 содержит экзон аминокислот. Несмотря на большую протяженность гена, в ряде популяций был определен полный спектр мутаций среди больных БП . i . ii .