Анализ гена фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией и в популяциях Республики Казахстан

• Автор: Оразгалиева, Мадина Гиниятовна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 160 с. : ил.

1.1. Частота и распространенность фенилкетонурии в популяциях мира

1.2 Возможные механизмы распространения фенилкетонурии

1.3 Молекулярные основы фенилкетонурии

1.3.1 Метаболизм фенилаланина в организме человека и структура белка фснилаланингидроксилазы.

1.3.2 Ген фенилаланингидроксилазы человека

1.3.3. Мутации гена фенилаланингидроксилазы.

1.3.4. Полиморфные локусы гена РАН

1.3.5. Распространение мутаций гена фенилаланингидроксилазы в популяциях мира и их ассоциация с ПДРФгаплотипами

1.4. Клиническая характеристика фенилкетонурии

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал для исследования

2.2. Методы исследования
2.2.1. Полимеразная цепная реакция синтеза ДИК
2.2.2. Рестрикционный анализ
2.2.3. анализ
2.2.4. Статистическая обработка результатов.
ГЛАВА 1П. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Распространенность фенилкетонурии в Республике Казахстан.
3.2. Исследование мутаций в гене фенилаланингидроксилазы
3.3. Анализ полиморфных локусов , vII, V и гена
РАН в популяциях Казахстана.
3.3.1.Анализ распределения частот и генотипов полиморфных аллелей гена РАН в популяциях Казахстана
3.3.2. Анализ распределения частот и генотипов v полиморфных аллелей гена фенилаланингидроксилазы в популяциях Казахстана
3.3.3. Изучение полиморфизма V аллелей и генотипов гена фенилаланингидроксилазы в популяциях Казахстана.
3.3.4. Изучение полиморфизма аллелей и генотипов гена фенилаланингидроксилазы в популяциях Казахстана.
3.3.5. Генетические расстояния и кластерный анализ популяций Казахстана но данным о полиморфизме V и аллелей гена фенилаланингидроксилазы
3.3.6. Анализ частот гаплотипов полиморфных , v, V и локусов гена фенилаланингидроксилазы в этнических группах русских и казахов из Казахстана
3.4. Изучение распределения частот аллелей и гаплотипов полиморфных локусов V, , и v гена фенилаланингидроксилазы в семьях с ФКУ из Казахстана .
3.4.1. Анализ распределения частот аллелей полиморфных локусов V, , и v на нормальных и мутантных хромосомах .
3.4.2.Анализ распределения частот гаплотипов гена фенилаланингидроксилазы на нормальных и мутантных хромосомах в семьях с ФКУ
3.4.3. Анализ ассоциации различных гаплотипов с мутациями гена фенилаланингидроксилазы
3.5. Алгоритм молекулярногенетической диагностики фенилкетонурии
в Республике Казахстан.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВУР ВолгоУральский регион
ГФА гиперфенилаланемия
ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота
ПДРФ полиморфизм длины рестрикционных фрагментов
ПЦР полимеразная цепная реакция
РК Республика Казахстан
РБ Республика Башкортостан
РАН фенилаланингидроксилаза
ФА фенилаланин
ФКУ фенил кетону рия
ФПК фенилпировиноградная кислота
ВВЕДЕНИЕ


Неонатальный скрининг на ФКУ позволяет обнаружить ряд доброкачественных ГФА у новорожденных. Научный вклад массовых программ по ФКУ оказался не менее велик, чем практический. Успешное функционирование скрининга новорожденных в течение лет позволило определить частоту и геногеографию ФКУ во многих популяциях, причем эти данные тем достовернее, чем больший объем обследованной популяции. ФКУ стала одной из самых информативных моделей в популяционной генетике человека Гинтер Е. К., . Наибольшую распространенность ФКУ получила у лиц европеоидной расы, однако и у них ее частота существенно варьирует в различных регионах и этнических группах табл. По данным европейских центров скрининга ФКУ, частота заболевания в восточноевропейских популяциях выше, чем в популяциях Западной и ЮгоЗападной Европы. Англия 1 4 Ту i . Германия 0 . Израиль ашкенази 0 О. Израиль не ашкенази 9 О. Ирландия 0 i . Италия 1 0 . Мексика 1 0 iii . Норвегия 1 0 i . Польша 0 ii . Португалия 1 0 iv . США европеоиды 0 i . США негроиды 1 0 . Турция 2 . Финляндия 0 . Швеция 1 0 v . Швейцария 1 0 i . Шотландия 0 i . Финляндии, при этом Норвегия и Швеция имеют промежуточное значение частоты. Большинство граничащих между собой центральноевропейских стран имеют весьма схожую частоту ФКУ. Предполагается, что для западной Европы центром происхождения ФКУ является Ирландия V А. В скандинавских популяциях частота ФКУ исключительно низка, особенно в Финляндии ООО . Швеции 1 0 v Е, , . Показатели неонатального скрининга ФКУ в США 0 вполне сопоставимы с частотами в большинстве популяций Европы i . К. . С , . Самая высокая частота ФКУ наблюдается в Турции 2 . ФКУ и высокими значениями инбридинга в популяции. ФКУ в Израиле 9 О. Китае 1 . Японии i , , i . Остальные страны по частоте ФКУ занимают промежуточное положение между этими точками. В конце х годов в Белоруссии, Литве и Латвии в рамках республиканского здравоохранения было учреждено массовое просеивание на ФКУ всех новорожденных. В РФ реальное введение скрининга на ФКУ начато с х годов, среди обследованных новорожденных ФКУ выявлена с частотой 1 Байков А. Д. и др, , Зелинская Д. Н. и др. В таблице 2 представлены результаты популяционногенетического исследования ФКУ в странах СНГ, демонстрирующие высокую частоту заболевания в Европейской части бывшего СССР, в популяциях с преимущественно славянским населением. В СанктПетербурге частота ФКУ 1 сходна с частотой в Москве 1. Из азиатских популяций бывшего СССР минимальная частота ФКУ определена в Таджикистане, она составляет , но, по мнению авторов, истинная популяционная частота ФКУ остается невыясненной, т. ГФА новорожденных не явилось на уточняющее обследование Жильцова И. В., , Пилосов, . Таким образом, имеющиеся в литературе эпидемиологические данные показывают, что распространенность ФКУ в настоящее время изучена не достаточно. Отсутствуют сведения по многим странам мира, особенно, азиатского, африканского и южноамериканского регионов, хотя имеющиеся отдельные данные в популяции монголоидной Япония, Китай, Корея и негроидной негры США и ЮАР рас показывают их значительное отличие их от популяций европейской расы. Эстония 0 ivi . Белоруссия 3 . Кривой Рог 1 0 Чистик В. Харьков 0 Степанец А. Молдавия 0 Гаврилюк А. РФ 0 Байков А. СанктПетербург 8 0 Барановская и др. Башкортостан 1 7 Магжанов и др. Краснодарский край Лаврова Л. Новокузнецк 6 Дубленников О. Хабаровск 3 Мощинецкий А. Учитывая отсутствие генетикоэпидемиологических данных по ФКУ в Казахстане, молекулярногенетическое исследование этого тяжелого наследственного заболевания в популяциях Республики Казахстан является актуальным. Было предложено несколько возможных объяснений наблюдаемых частот ФКУ в различных популяциях мира. Среди них эффект основателя, генетический дрейф, преимущество гетерозигот, репродуктивная компенсация, повышенная мутационная скорость, а также участие множественных локусов, которые детерминируют сходные фено типы болезни. Генетический дрейф это изменение частот аллелей в ряду поколений, происходящее в результате случайных событий.